l’Emicrania è la più diffusa malattia neurologica che affligge gran parte della popolazione in tutto il mondo ed è annoverata la 2 ° causa di anni vissuti con disabilità, soprattutto nei giovani e di mezza età .,
L’emicrania è stata vividamente raffigurata fin dagli albori della medicina con i primi resoconti di attacchi di emicrania con aura risalenti a più di due millenni . Ancora oggi, l’aura dell’emicrania è sia un sintomo allarmante per i pazienti che un fenomeno intrigante per medici e scienziati.
Diverse osservazioni indicano importanti differenze tra emicrania con e senza aura. Emicrania con e senza aura mostrano distinta occorrenza familiare e modalità di ereditarietà, suggerendo eziologia diversa ., L’emicrania con aura è associata ad un aumentato rischio di ictus ischemico, mentre nessun aumento del rischio è associato all’emicrania senza aura . Un certo numero di altri disturbi sono anche associati all’emicrania con aura, ma non all’emicrania senza aura .
Studi di imaging suggeriscono che i cambiamenti strutturali del cervello sono più prevalenti in quelli con emicrania che nei controlli, e alcuni di questi cambiamenti sono più pronunciati nell’emicrania con aura . Durante gli attacchi, i cambiamenti del flusso sanguigno cerebrale possono differire tra emicrania con e senza aura .,
Se l’emicrania con aura rappresenta un disturbo distinto o è semplicemente una parte dello spettro dell’emicrania rimane una questione aperta. Indipendentemente dalla risposta a questa domanda, tuttavia, ci possono essere differenze nelle risposte terapeutiche dei singoli attacchi alle terapie acute, e anche nell’efficacia degli approcci preventivi per l’emicrania con vs. senza aura.
Che cos’è l’aura dell’emicrania?
Fino a 1/3 dei pazienti con emicrania presenta aura ; sintomi neurologici focali transitori reversibili derivanti dalla corteccia o dal tronco cerebrale ., I criteri diagnostici per l’emicrania con aura sono elencati nella Tabella 1.
Tra i pazienti con emicrania con aura, il 99% dei pazienti riferiscono sintomi visivi in almeno alcuni dei loro attacchi , ma i sintomi possono includere sensoriale, il linguaggio e i sintomi motori e a volte anche superiori, le funzioni corticali.
Le osservazioni cliniche suggeriscono un alto grado di variabilità clinica dell’aura emicranica sia tra i pazienti che da un attacco all’altro ., La maggior parte dei pazienti con emicrania con aura ha anche attacchi di emicrania senza aura. Nei pazienti con attacchi con e senza aura, i fattori scatenanti sono segnalati più spesso per attacchi senza aura .
Aura inizia tipicamente prima del mal di testa, ma in un numero significativo di pazienti, mal di testa e aura possono verificarsi contemporaneamente e aura può anche verificarsi in assenza di mal di testa .
Lashley fornì la prima registrazione quantitativa della diffusione temporale degli scotomi emicranici e degli spettri di fortificazione . L’aura è spesso percepita come avente un carattere di ” diffusione “(Fig., 1), e sintomi aura normalmente si verificano in successione suggerendo un meccanismo sottostante che si propaga lentamente attraverso il tessuto cerebrale adiacente.
Tipico modello di propagazione di un’aura di emicrania visiva. La figura raffigura l’emifield visivo destro e l’aura di emicrania visiva itinerante, con i numeri che indicano il tempo trascorso (in minuti) dalla prima occorrenza (a)., Qui, il disturbo visivo viene proiettato su un modello piatto della corteccia visiva primaria mediante mappatura retinotopica invertita (b). Usato con il permesso e adattato da
Le caratteristiche temporali e spaziali della diffusione dell’aura visiva dell’emicrania sono simili a quelle che ci si aspetterebbe di produrre dalla depressione di diffusione corticale (CSD) scoperta da Leão ., La CSD è un’onda di depolarizzazione delle membrane neuronali e gliali che si propaga nel tessuto cerebrale ad una velocità di circa 3 mm/minuto adattandosi ai sintomi clinici e quindi considerata un probabile meccanismo dell’aura visiva dell’emicrania .
Potenziali differenze nei meccanismi di malattia nell’emicrania con e senza aura
Depressione di diffusione corticale
L’aura di emicrania serviva a differire tra le due principali forme cliniche dell’emicrania (Tabella 1)., Il legame esatto tra aura e mal di testa è obiettivo per il controllo scientifico; se aura provoca mal di testa, il trattamento di aura sarà alleviare il dolore. Studi preclinici hanno suggerito CSD porta a mal di testa . CSD può causare infiammazione e il rilascio di sostanze nocicettive, vasodilatazione e attivazione di afferenti nocicettivi . Studi su animali hanno rilevato che la CSD era associata ad un aumento della permeabilità della barriera emato–encefalica .,
Nell’uomo, tuttavia, l’aura non può sempre precedere il mal di testa e la barriera emato-encefalica è rimasta intatta durante la fase di cefalea dell’emicrania spontanea con aura e attacchi senza aura, nonché durante l’emicrania indotta da GTN .
La maggior parte dei pazienti con emicrania non ha aure e le aure possono anche verificarsi senza conseguente mal di testa.
Il fatto da studi clinici di tonabasat che le aure possono essere ridotte senza ridurre l’emicrania senza aura parla contro il CSD subclinico che accade silenziosamente negli attacchi senza aura.,
Imaging
Due metanalisi hanno esaminato la relazione tra emicrania e anomalie della sostanza bianca sulla risonanza magnetica. Sulla base di sette studi, è stato riscontrato che i pazienti con emicrania hanno un rischio quattro volte maggiore per WMA, O 3,9 (95% CI 2,3–6,7).
Una meta-analisi aggiornata si è basata su sei studi basati sulla popolazione e su 13 studi clinici . In generale, i cambiamenti strutturali del cervello erano più prevalenti negli emicranici che nei controlli. Rispetto ai controlli, il rischio era più elevato nell’emicrania con aura, O 1,68 (95% IC 1,07-2,65), ma non nell’emicrania senza aura O 1,34; 95% IC 0,96–1.,87), senza alcuna differenza di WMA in pazienti con e senza aura.
Il rischio di lesioni simili all’infarto non differiva tra emicrania con aura e controlli, o tra emicrania senza aura e controlli. Il rischio nell’emicrania con aura era, tuttavia, maggiore che nell’emicrania senza aura O 1,44 (IC 95% 1,02–2,03), sulla base di soli due studi .
Il neuroimaging strutturale viene utilizzato per la ricerca di biomarcatori di imaging che possono potenzialmente essere utilizzati nelle decisioni riguardanti le diagnosi, il trattamento e la prognosi dell’emicrania., Nei pazienti con emicrania con aura diverso modello di spessore corticale è stato osservato in varie regioni corticali . I biomarcatori possono anche esistere al di fuori del cervello, poiché è stato riferito che l’emicrania con, ma non senza, aura era associata a decrementi vascolari foveali e peripapillari sull’angiografia della tomografia a coerenza ottica .
Emicrania, aura e malattia cerebrovascolare
I dati disponibili sull’associazione tra emicrania e ictus ischemico sono stati esaminati in quattro meta-analisi raggruppate ., L’emicrania come tale è stata trovata per essere associata con un rischio aumentato di colpo, ma quando i risultati sono stati stratificati secondo aura o no-aura, è stato trovato coerente che l’aura è associata con un aumento di 2 volte nel rischio di colpo ischemico.
Disfunzione endoteliale
La disfunzione endoteliale potrebbe svolgere un ruolo che collega emicrania e ictus. La disfunzione endoteliale nel senso più ampio porterebbe a uno stato procoagulatorio, proinfiammatorio e proliferativo, e in definitiva; artherosclerosi., Uno studio clinico ha testato le donne più giovani per i cambiamenti nella coagulazione, infiammazione e stress ossidativo . In totale sono stati inclusi 125 pazienti con emicrania, equamente divisi tra emicrania con e senza aura. Gli autori hanno riportato una solida associazione tra un certo numero di biomarcatori di attivazione endoteliale ed emicrania, specialmente per l’emicrania con aura.
Vasocostrizione e l’uso di farmaci anti-emicrania
Alcuni dei farmaci anti-emicrania come ergot e triptani hanno azioni vasoattive., In diversi studi, il trattamento con triptano non è associato ad un aumento del rischio di ictus, anche nell’ambito di un uso eccessivo. In due studi basati sulla popolazione, non vi è stata evidenza che i triptani conducano un aumentato rischio di eventi vascolari . Gli alcaloidi della segale cornuta nei pazienti con emicrania non sono stati statisticamente verificati come fattore di rischio di ictus, ma un elevato consumo di ergotamina è probabilmente associato ad un aumentato rischio di gravi complicanze ischemiche ., Per themost usato farmaco anti-emicrania, triptani, la migliore prova attuale non suggerisce alcun aumento del rischio cerebrovascolare, e se uno esiste, deve essere abbastanza limitato .
Patent foramen ovale, emicrania e aura
Patent foramen ovale (PFO) è un difetto cardiaco congenito comune che può servire come shunt da destra a sinistra per embolia paradossale e causare ictus ischemico, soprattutto nei giovani . Nei pazienti con ictus criptogenetico con emicrania concomitante, vi è un’alta prevalenza di PFO (79%), e nel gruppo con emicrania con aure frequenti un sorprendente 93% aveva PFO .,
Una revisione sistematica dimostra che rispetto alla popolazione generale, l’emicrania è associata ad una maggiore prevalenza di forame ovale pervio, specialmente per l’emicrania con aura.
Per quanto riguarda tonbasat, la chiusura della PFO non sembra avvantaggiare i pazienti con emicrania in generale , ma i pazienti con aura mostrano risultati migliori e l’aura può essere ridotta, sebbene siano necessari nuovi studi per verificarlo. Questi risultati forniscono un collegamento tra l’osservazione clinica e gli studi sugli animali che dimostrano che i microemboli possono causare CSD sostenendo un ruolo causale per lo shunt da destra a sinistra nell’aura dell’emicrania.,
È interessante notare che uno studio ha esaminato retrospettivamente il regime anticoagulante intensificato dopo la chiusura della PFO e ha rilevato che la combinazione di clopidogrel e aspirina ha portato a un minor numero di pazienti (12,2%) che hanno riportato aura o emicrania con aura o aura rispetto all’aspirina da sola (42,3%) .
In un RCT all’avanguardia della chiusura dell’ASD transcatetere, l’uso di clopidogrel e aspirina, rispetto all’aspirina da sola, ha determinato una frequenza mensile inferiore di attacchi di emicrania nell’arco di 3 mesi, ma nessuna differenza tra i due gruppi per quanto riguarda il tipo di emicrania (aura vs no aura) .,
I sintomi psichiatrici e cognitivi associati all’emicrania con aura
In un ampio studio basato sulla popolazione, la depressione e la depressione con disturbo d ‘ ansia da comorbidità erano più probabili nelle donne con MA che in MO, con O intorno a 1,7 . Nessuna differenza è stata trovata negli uomini e l’esatta importanza di questo risultato deve essere convalidata.
Alcuni disturbi cognitivi reversibili possono essere riportati durante gli attacchi di emicrania ., Uno studio ha valutato le funzioni cognitive e i sintomi psicologici in MO e MA, e sebbene i pazienti con emicrania in alcuni aspetti differissero dai controlli (punteggi più bassi nella memoria ritardata e nelle prestazioni di set-shifting), non sono emerse chiare differenze tra MA e MO .
Trattamento dell’emicrania con aura
Le attuali linee guida raccomandano di utilizzare lo stesso trattamento nell’emicrania con e senza aura.,
Questo non è sorprendente perché quasi tutti gli studi di entrambi i trattamenti di emicrania acuta e preventiva si basano su popolazioni miste di pazienti che includono quelli con emicrania con aura e/o senza aura, e l’effetto del trattamento basato su questo sottotipo di diagnosi o attacco è raramente riportato.,
Mira all’aura dell’emicrania
L’aura è di natura transitoria e il trattamento acuto mirato all’aura stessa dovrebbe avere un effetto immediato per produrre un’efficacia clinica significativa (anche se, come discusso di seguito, potrebbero esserci anche differenze nelle terapie acute per quanto riguarda la cefalea associata all’aura all’interno di un attacco). Allo stesso modo, il trattamento preventivo può essere dato nel tentativo di ridurre la frequenza dell’aura, ma l’obiettivo è in genere quello di ridurre la frequenza degli attacchi in generale.,
Non ci sono attualmente trattamenti disponibili che sono un trattamento ben collaudato per interrompere o abbreviare i sintomi dell’aura, ma un certo numero di trattamenti sono stati testati, spesso in serie di casi o studi non in cieco.
Gli inibitori dei recettori del glutammato, in particolare gli antagonisti dei recettori NMDA, sono stati segnalati per inibire l’inizio e la propagazione della CSD, indicando che l’attivazione dei recettori NMDA gioca un ruolo chiave nella generazione di CSD . La ketamina è un antagonista del recettore NMDA, che è stato testato in aura prolungata in 11 pazienti con emicrania emiplegica, 5 dei quali hanno riportato una durata dell’aura più breve ., In uno studio in doppio cieco, randomizzato controllato a gruppi paralleli, l’effetto di 25 mg di ketamina intranasale è stato confrontato con 2 mg di midazolam intranasale come controllo attivo. Nei 18 soggetti con emicrania con aura prolungata che hanno completato lo studio, la ketamina ha ridotto la gravità ma non la durata dell’aura, mentre midazolam è risultato inefficace . L’utilità della ketamina per il trattamento dell’aura nell’aura classica dell’emicrania rimane da stabilire.
Sulla base dell’esperienza clinica e dell’ipotesi che l’emicrania sia associata a piastrine difettose , l’aspirina è stata testata per la profilassi dell’aura emicranica., In una serie di casi osservazionali di 49 pazienti con emicrania trattati con aspirina 80 mg al giorno, la frequenza dell’aura è stata ridotta in 39 dei 42 casi (93%) e la completa cessazione delle aure in 20 (48%) .
Un altro studio retrospettivo su 203 pazienti con emicrania con aura, di cui 95 (46,8%) hanno usato acido acetilsalicilico e hanno riportato un “effetto positivo” e una significativa riduzione della durata dell’aura (da 36 a 22 min) ., Nonostante sia prontamente disponibile e ben tollerato, l’uso della profilassi giornaliera dell’aspirina nei pazienti con aura emicranica deve essere ulteriormente studiato, preferibilmente in uno studio più ampio in doppio cieco, controllato con placebo.
Un piccolo studio in aperto con levetiracetam ha incluso 16 pazienti con emicrania con aura e ha portato a una riduzione degli attacchi mensili e alla completa scomparsa dell’aura nel 43% (7/16) e a una riduzione della durata dell’aura nei pazienti rimanenti ., Un altro modo potenziale di targeting CSD sta usando amiloride un bloccante dei canali epiteliali del sodio in base al ruolo del canale ionico acido-sensing 1 in CSD negli studi sugli animali. In un piccolo studio pilota in aperto, amiloride ha ridotto i sintomi dell’aura e della cefalea in 4 pazienti su 7 con aura altrimenti intrattabile . Infine, l’effetto del ginkgolide B, un estratto costituente a base di erbe dalle foglie dell’albero di Ginkgo biloba è stato testato per il trattamento profilattico dell’emicrania con aura (MA)., In uno studio in aperto su 50 donne affette da emicrania con aura tipica, o aura di emicrania senza mal di testa , il composto porta a un numero ridotto di attacchi e durata dell’aura, un risultato confermato in un successivo studio in aperto .
Trattamento acuto dell’emicrania nell’emicrania con aura
Triptani
Studi precedenti hanno indicato che i triptani, in particolare sumatriptan, eletriptan e zolmitriptan, non erano efficaci nell’alleviare l’emicrania quando assunti durante la fase aura di un attacco., Sumatriptan o placebo iniettato all’inizio di aura ha provocato un numero simile di pazienti con mal di testa moderato o grave. La durata di aura è stata di 25 min nel gruppo di trattamento vs 30 min nel placebo, né statisticamente non clinicamente significativa . Lo studio eletriptan non ha rilevato differenze significative nella percentuale di pazienti che non sviluppano cefalea da moderata a grave entro 6 ore dopo la somministrazione di eletriptan (61%, 22/36 pazienti) rispetto al placebo (46%, 19/41); P = 0,25). Nonostante l’alto tasso di risposta al placebo, queste cifre si sono tradotte in un guadagno terapeutico del 15% e un NNT del 6.,7 per eletriptan preso durante aura.
In un piccolo studio crossover in aperto a quattro vie, il trattamento con sumatriptan 100 mg durante aura ha impedito lo sviluppo del mal di testa in 34 attacchi su 38 (89%), e altri studi in pazienti selezionati e complicati suggeriscono che i triptani possono ridurre il mal di testa se assunti durante la fase aura .
Nel RCT seminale di sumatriptan sottocutaneo l’endpoint primario era il sollievo dal dolore ad un’ora., I pazienti che avevano aura con la loro emicrania e quelli senza aura hanno risposto in modo simile a sumatriptan con un guadagno terapeutico del 43% per gli attacchi con aura e del 49% per gli attacchi senza aura. Sebbene la differenza nella risposta non fosse statisticamente significativa, era coerente con il nostro rapporto sull’effetto del trattamento numericamente migliore di sumatriptan negli attacchi senza aura (vedi sotto).
In un altro dei primi RCT di sumatriptan (200 mg vs placebo), ai pazienti è stato chiesto di trattare tre attacchi, non appena erano a conoscenza di un’emicrania con aura., Sumatriptan ha ridotto la gravità del primo attacco di emicrania (sumatriptan 63% vs. 33% placebo), ma la gravità dei successivi due attacchi non differiva, probabilmente a causa di una maggiore risposta placebo .
Le revisioni sistematiche degli studi su sumatriptan hanno trovato dati insufficienti per effettuare analisi di sensibilità per i partecipanti con e senza aura .,
Abbiamo quindi precedentemente condotto un’analisi sui dati del più grande database disponibile di risposta al trattamento acuto – il database sumatriptan/naratriptan aggregate patient (SNAP) per eseguire un confronto post-hoc dell’efficacia del trattamento acuto in singoli attacchi di emicrania con aura vs. senza aura, e per sumatriptan abbiamo anche confrontato i pazienti con una diagnosi di MA, Le percentuali aggregate di dolore libero 2 ore dopo la dose di sumatriptan 100 mg sono state significativamente più elevate nei pazienti che hanno trattato attacchi senza aura (32%), rispetto al gruppo che ha trattato attacchi con aura(24%), (P < 0,001). Il rischio relativo per la libertà del dolore 2 h post-dose per gli attacchi senza aura è stato 1,33 (IC al 95%: 1,16–1,54). L’NNT per 2 ore senza dolore era 4.4 per gli attacchi senza aura e 6.2 per gli attacchi con aura., Sebbene la differenza assoluta nel trattamento tra gli attacchi con e senza aura sia piccola, una differenza complessiva dell ‘ 8% nell’efficacia in base al tipo di attacco ha il potenziale per avere un impatto significativo sull’esito di uno studio clinico.
Questa analisi post-hoc dei dati raccolti da più studi randomizzati indica che sumatriptan è meno efficace come terapia acuta per gli attacchi di emicrania con aura rispetto agli attacchi senza aura. Diverse risposte di emicrania con vs., senza aura alle terapie acute può fornire informazioni sui meccanismi di emicrania sottostanti e influenzare la scelta delle terapie acute per diversi tipi di attacchi di emicrania.
Simulazione magnetica transcranica e altri trattamenti
La simulazione magnetica transcranica (TMS) è una procedura non invasiva progettata per il trattamento acuto dell’emicrania con aura, basata sul principio che un singolo impulso di stimolazione magnetica transcranica interrompe l’onda di CSD durante un’aura emicranica., In uno studio randomizzato, controllato da sham, comprendente 164 pazienti, le percentuali di risposta senza dolore 2-h sono state del 39% nel gruppo attivo vs 22% nel gruppo sham, dando un guadagno terapeutico del 17% e un NNT di 5,9 . Un altro studio su sTMS, incluso pazienti con aura (n = 10) e senza aura (n = 25) ha riportato una diminuzione complessiva del punteggio del dolore del 75% rispetto al basale dopo il trattamento con TMS, e in individui con aura (n = 10), il sollievo è stato del 100% e immediato .,
Un altro studio che ha incluso entrambi i pazienti con (n = 13) e senza aura (n = 14) non ha riportato alcuna differenza tra sTMS e sham per attacchi di emicrania o giorni di emicrania durante uno studio di 8 settimane, ma non ha valutato aura separatamente .
Una recente revisione sistematica basata su 5 studi ha concluso che sTMS può essere efficace per l’emicrania con aura, ma non ha trovato alcun effetto di sTMS nell’emicrania cronica . L’accecamento è un problema in tutti questi studi, ma il metodo è sicuro e rappresenta un’alternativa alle terapie sistemiche., La replica dei risultati è giustificata e l’effetto acuto su aura non è stato descritto.
In un piccolo ma randomizzato, placebo-controllato, studio in doppio cieco di dipyrone (Metamizol) in emicrania con e senza aura, gli autori hanno riferito l’effetto più pronunciato su intensità di dolore, nausea, fotofobia e phonophobia in pazienti senza aura che pazienti con aura dopo amministrazione di placebo .
Uno studio ha esaminato l’intensità del dolore e i sintomi associati dopo la somministrazione di placebo in pazienti con emicrania con aura ed emicrania senza aura., Dopo la somministrazione di placebo, la riduzione dell’intensità dei sintomi (dolore, nausea, fotofobia e fonofobia) nei pazienti con emicrania senza aura era significativamente maggiore di quella osservata nei pazienti con emicrania con aura e gli autori suggeriscono che gli studi futuri dovrebbero stratificare i pazienti in base alla presenza rispetto all’assenza di aura . Se il tasso di placebo differisce tra emicrania con e senza aura, gli studi che riportano guadagni terapeutici e NNT potrebbero essere distorti.,
Il magnesio è un mediatore intracellulare importante ed i livelli corticali bassi del magnesio possono aumentare la sensibilità del ricevitore di NMDA piombo al CSD glutammato-indotto . L’effetto del magnesio è stato testato in pazienti con emicrania senza aura ed emicrania con aura in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Nei pazienti con MO non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nei pazienti trattati con solfato di magnesio rispetto al placebo nel sollievo dal dolore (TG 17%, NNT 6 a 1 ora)., Nei pazienti con MA, tuttavia, è stato riportato un miglioramento statisticamente significativo del dolore e di tutti i sintomi associati rispetto ai controlli (TG 36,7%, NNT 2,7 a 1 ora) . Un recente studio retrospettivo ha confermato che l’infusione di magnesio ha migliorato il punteggio del dolore, ma non ha trovato alcuna differenza tra gli attacchi con e senza aura . Questi risultati attendono la replica in studi più ampi.,
Terapia preventiva
Il trattamento preventivo per l’emicrania con aura è stato storicamente per la maggior parte simile al trattamento per l’emicrania senza aura e la maggior parte degli studi che esaminano il trattamento preventivo dell’emicrania sono stati effettuati in popolazioni miste di MA e MO.
Una revisione sistematica con meta-analisi dei trattamenti farmacologici preventivi di emicrania ha rilevato che nessuna sperimentazione ha confrontato direttamente gli effetti del farmaco in pazienti con e senza aura .,
In studi su animali il trattamento cronico con una serie di farmaci profilattici per emicrania ampiamente prescritti (topiramato, valproato, propranololo, amitriptilina e metisergide) ha soppresso la CSD del 40-80%, suggerendo che la CSD nei roditori è un modello traslazionale per la profilassi dell’emicrania . Nei ratti lamotrigina e valproato hanno anche soppresso il CSD . Se la CSD svolge un ruolo primario nel mal di testa, ci si potrebbe aspettare che i pazienti con emicrania con aura abbiano maggiori probabilità di rispondere alla profilassi con farmaci che sopprimono la CSD rispetto ai pazienti senza aura. Questo, tuttavia, non è mai stato mostrato in alcun modo sistematico.,
OnabotulinumtoxinA è approvato per il trattamento dell’emicrania cronica. Nei pazienti che usano OnabotulinumtoxinA per il trattamento preventivo dell’emicrania, alcuni autori hanno scoperto che l’aura predice un risultato più favorevole, mentre altri no .
Obiettivi glutammatergici per l’emicrania con aura
Il legame tra glutammato ed emicrania include livelli aumentati di glutammato nei pazienti con emicrania, genetica che suggerisce la segnalazione aberrante del glutammato nell’emicrania e evidenza in vivo di glutammato nella trasmissione del dolore, sensibilizzazione centrale e depressione di diffusione corticale .,
Memantina è anantagonista ai recettori glutammatergici NMDA, e in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con emicrania senza aura, memantina ha portato ad una significativa riduzione della cefalea .
In base alla modalità d’azione proposta, la memantina dovrebbe funzionare anche nell’emicrania con aura. In uno studio prospettico in aperto su 127 pazienti, 81 pazienti 74,3% hanno avuto almeno un episodio di emicrania con aura durante il basale, Memantina è stata efficace, ma non sono stati presentati dati dettagliati sugli attacchi con e senza aura ., Un altro studio retrospettivo ha anche trovato mementina efficace sia nell’emicrania con e senza aura. Su 20 pazienti con emicrania con aura, 16 hanno riferito che ha ridotto la frequenza di aura e mal di testa .
Lamotrigina, blocca i canali del sodio sensibili alla tensione e può anche sopprimere il rilascio di glutammato nel SNC. La CSD è associata al rilascio di glutammato nello spazio extracellulare e la lamotrigina ha dimostrato di sopprimere la CSD nel cervello del ratto .,
Sulla base di uno studio pilota positivo , un più ampio studio in aperto sulla lamotrigina ha esaminato la prevenzione dell’aura emicranica e ha riferito che oltre il 75% dei pazienti ha riportato una riduzione della frequenza dell’aura di oltre il 50%.Inoltre, più di tre quarti di quei pazienti con una riduzione dei sintomi dell’aura hanno sperimentato una significativa riduzione della frequenza degli attacchi di emicrania. Gli autori hanno suggerito un potenziale ruolo di eventi simili all’aura e possibilmente depressione di diffusione corticale come innesco per l’attivazione vascolare trigeminale e successivamente lo sviluppo di emicranie.,
Un altro studio in aperto ha esaminato se la lamotrigina potesse causare una riduzione del 50% della frequenza media delle aure emicraniche. La risposta è stata considerata eccellente (> riduzione del 75%) in 21 casi (70% dei responder). Le aure sono riapparse in 9 pazienti su 13 quando la lamotrigina è stata interrotta, ma potrebbero essere controllate non appena il farmaco è stato reintrodotto .
Tonabersat è un derivato benzopirano che blocca la depressione di diffusione corticale., Il farmaco è stato testato in due studi dose-ranging, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, a gruppi paralleli, e anche se più pazienti trattati con tonabersat rispetto al placebo hanno sperimentato sollievo dal dolore al mal di testa, lo studio ha dimostrato alcun effetto significativo . In un RCT separato, focalizzato sull’emicrania con aura, tonabasat è stato trovato per prevenire gli attacchi di emicrania con aura ma non quelli senza aura , suggerendo che tonabasat potrebbe essere un farmaco selettivo per l’emicrania con aura.,
Il topiramato ha dimostrato di inibire la depressione di diffusione corticale e l’iperalgesia evocata dalla nitroglicerina in modelli animali. Il topiramato ha molteplici potenziali meccanismi d’azione e modula la trasmissione trigeminovascolare all’interno della via trigeminotalamica, potenzialmente per interazione con il recettore del kainato glutaminergico . Nello studio di prevenzione prolungata dell’emicrania con Topiramato (PROMPT) , l’analisi post-hoc ha mostrato una riduzione percentuale simile nella MA rispetto ai pazienti con MO (43% vs. 44% riduzione del numero di emicranie)., Gli autori affermano anche che la riduzione delle aure durante il trattamento con topiramato tendeva ad essere un po ‘ più pronunciata rispetto alla riduzione delle emicranie .
Un altro studio ha randomizzato 213 soggetti da 27 centri al topiramato o al placebo . Settantacinque soggetti (35,5%) nella popolazione ITT avevano emicrania con aura. La variazione della frequenza media mensile dell’emicrania non è stata diversa tra topiramato e placebo. In un’analisi di sottogruppo, è stata riscontrata una differenza significativa nei pazienti con MA tra topiramato (n = 46) e placebo (n = 29)., Nei pazienti pediatrici, la presenza di” sintomi visivi ” non era un predittore per la risposta al trattamento al topiramato .
Simulazione magnetica transcranica
La simulazione magnetica transcranica (TMS) è una procedura non invasiva progettata per il trattamento acuto dell’emicrania con aura, basata sul principio che un singolo impulso di stimolazione magnetica transcranica interrompe l’onda di CSD durante un’aura emicranica., In uno studio randomizzato, controllato da sham, comprendente 164 pazienti, le percentuali di risposta senza dolore 2-h sono state del 39% nel gruppo attivo vs 22% nel gruppo sham, dando un guadagno terapeutico del 17% e un NNT di 5,9 . Un altro studio su sTMS, incluso pazienti con aura (n = 10) e senza aura (n = 25) ha riportato una diminuzione complessiva del punteggio del dolore del 75% rispetto al basale dopo il trattamento con TMS, e in individui con aura (n = 10), il sollievo è stato del 100% e immediato .,
Un altro studio che ha incluso entrambi i pazienti con (n = 13) e senza aura (n = 14) non ha riportato alcuna differenza tra sTMS e sham per attacchi di emicrania o giorni di emicrania durante uno studio di 8 settimane, ma non ha valutato aura separatamente .
Una recente revisione sistematica basata su 5 studi ha concluso che sTMS può essere efficace per l’emicrania con aura, ma non ha trovato alcun effetto di sTMS nell’emicrania cronica . L’accecamento è un problema in tutti questi studi, ma il metodo è sicuro e rappresenta un’alternativa alle terapie sistemiche., La replica dei risultati è giustificata e l’effetto acuto su aura non è stato descritto.
Implicazioni per studi futuri
I pazienti con emicrania con aura, possono avere attacchi con e senza aura e la maggior parte ha avuto più di un sottotipo di emicrania con aura . Anche se pochi pazienti riportano solo MA, il gruppo che ha sia MO che MA è spesso sostanziale, ed è quindi importante classificare ogni singolo attacco trattato secondo la classificazione internazionale dei disturbi della cefalea ,come suggerito dalla sottocommissione International Headache Society clinical trials., Gli studi di tonerbasat hanno mostrato efficacia nell’emicrania con aura, ma non nell’emicrania senza aura, suggerendo che l’emicrania con e senza aura dovrebbe essere studiata separatamente .
Le prove dei farmaci profilattici dell’emicrania si concentrano generalmente sulla riduzione del numero dei giorni dell’emicrania come parametro chiave di efficacia e poca attenzione è stata prestata all’influenza di questi farmaci sull’avvenimento delle aure.
Gli studi futuri dovrebbero avere una chiara distinzione tra mal di testa aura e non aura., Altri fattori modificanti, come la frequenza di attacco e il trattamento (acuto e profilattico) sono anche necessari per capire come i cambiamenti dell’imaging siano correlati agli esiti clinici.
