Good Mood

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

La rifaximina è un farmaco antibatterico .

Farmacocinetica

Assorbimento

In soggetti sani, il tempo medio per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di peakrifaximin era di circa un’ora e la Cmax media variava da 2,4 a 4 ng / mL dopo una dose singola e dosi multiple di XIFAXAN 550 mg.,

Diarrea dei viaggiatori

L’assorbimento sistemico di XIFAXAN (200 mg tre volte al giorno)è stato valutato in 13 soggetti sfidati con shigellosi nei giorni 1 e 3 di un ciclo di trattamento di tre giorni. Concentrazioni e esposizioni plasmatiche di Rifaximina erano basse e variabili. Non vi è stata evidenza di accumulo di rifaximinfollowing somministrazione ripetuta per 3 giorni (9 dosi). Il picco di concentrazione plasmatica delle rifaximinconcentrazioni dopo 3 e 9 dosi consecutive variava da 0,81 a 3,4 ng/mL il giorno 1 e da 0,68 a 2,26 ng/mL il giorno 3. Allo stesso modo, AUC0-ultime stime erano 6,95± 5,15 ng•h/mL il giorno 1 e 7,83 ± 4.,94 ng * h / mL il giorno 3. XIFAXAN non è adatto per il trattamento di infezioni batteriche sistemiche a causa della limitata esposizione sistemica dopo somministrazione orale .

Encefalopatia epatica

L’esposizione media a rifaximina (AUC τ) in pazienti con istoria di HE è stata circa 12 volte superiore a quella osservata in soggetti sani. Tra i pazienti con una storia di HE, l’AUC media nei pazienti con compromissione epatica di classe C di Child-Pugh è stata 2 volte superiore rispetto ai pazienti con compromissione epatica di classe A di Child-Pugh .,

Sindrome dell’intestino irritabile con diarrea

Nei pazienti con sindrome dell’intestino irritabile con diarrea(IBS-D) trattati con XIFAXAN 550 mg tre volte al giorno per 14 giorni, il Tmax mediano era di 1 ora e la Cmax e l’AUCtau medie erano generalmente comparabili con quelle dei soggetti sani. Dopo dosi multiple, l ‘ AUC è stata 1,65 volte superiore a quella del giorno 1 nei pazienti con IBS-D (Tabella 2).,

Tabella 2: Media (± SD) Parametri Farmacocinetici ofRifaximin Seguenti XIFAXAN 550 mg Tre Volte al Giorno in IBS-D Pazienti andHealthy Soggetti

Effetto del Cibo In Soggetti Sani

Un alto contenuto di grassi pasto consumato 30 minuti prima XIFAXANdosing in soggetti sani ha ritardato il tempo medio di picco nel plasma concentrationfrom 0,75 a 1,5 ore e aumentato l’esposizione sistemica (AUC) di rifaximinby 2 volte ma non influenzano in modo significativo la Cmax.

Distribuzione

La rifaximina si lega moderatamente alle proteine plasmatiche umane. Invivo, il rapporto medio di legame con le proteine era di 67.,5% in soggetti sani e 62% in pazienti ricoverati con insufficienza epatica quando XIFAXAN è stato somministrato.

Eliminazione

L ‘ emivita media di rifaximina in soggetti sani allo stato di steady è stata di 5,6 ore ed è stata di 6 ore nei pazienti con IBSD.

Metabolismo

In uno studio in vitro, la rifaximina è stata metabolizzata principalmente dall ‘ IP3A4. La rifaximina rappresentava il 18% della radioattività nel plasma suggerendo chela rifaximina assorbita subisce un ampio metabolismo.

Escrezione

In uno studio sul bilancio di massa, dopo somministrazione di 400 mg di 14C-rifaximinoralmente a volontari sani, dei 96.,il recupero totale del 94%, il 96,62% della radioattività somministrata è stato recuperato nelle feci principalmente come farmaco immodificato e lo 0,32% è stato recuperato nelle urine principalmente come metaboliti con lo 0,03% come farmaco immodificato.

L’escrezione biliare di rifaximina è stata suggerita da uno studio separato in cui la rifaximina è stata rilevata nella bile dopo la colecistectomia in pazienti con mucosa gastrointestinale intatta.

Popolazioni specifiche

Compromissione epatica

L’esposizione sistemica di rifaximina è risultata marcatamente aumentata nei pazienti con compromissione epatica rispetto ai soggetti sani.,

La farmacocinetica di rifaximina in pazienti con ahistory di HE è stata valutata dopo somministrazione di XIFAXAN 550 mg due volte al giorno.I parametri farmacocinetici sono stati associati ad un’elevata variabilità e l’esposizione media alla maximina (AUC τ) nei pazienti con anamnesi di HE è stata più elevata rispetto a quella dei soggetti sani. L’AUC τ media nei pazienti con compromissione epatica di classe A, B e C di Child-Pugh è stata rispettivamente 10, 14 e 21 volte superiore rispetto a quella dei soggetti sani (Tabella 3).,

Tabella 3: Parametri farmacocinetici medi (± DS) Dirifaximina allo Steady-state in pazienti con anamnesi di encefalopatia epatica di classe Child-Pugh*

Compromissione renale

La farmacocinetica di rifaximina in pazienti con compromissione della funzionalità renale non è stata studiata.

Studi di interazione farmacologica

Effetto di altri farmaci sulla Rifaximina

Uno studio in vitro suggerisce che la rifaximina è un substrato del CYP3A4.

In vitro la rifaximina è un substrato della glicoproteina P,OATP1A2, OATP1B1 e OATP1B3. Rifaximina non è un substrato di OATP2B1.,

Ciclosporina

In vitro in presenza di inibitore della P-glicoproteina,verapamil, il rapporto di efflusso di rifaximina è stato ridotto superiore al 50%. Nello studio di interazione farmacologica aclinica,la Cmax media per rifaximina è aumentata di 83 volte, da 0,48 a 40,0 ng/mL; l’AUC∞ media è aumentata di 124 volte, da 2,54 a314 ng•h/mL dopo somministrazione concomitante di una singola dose di XIFAXAN 550 mg con una singola dose di 600 mg di ciclosporina, un inibitore della glicoproteina P.

La ciclosporina è anche un inibitore di OATP, della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) e un debole inibitore del CYP3A4., Il contributo relativo dell’inibizione di ciascun trasportatore da parte della ciclosporina all’aumento dell’esposizione alla rifaximina non è noto.

Effetto di Rifaximina su altri farmaci

In studi di interazione farmacologica in vitro i valori di IC50 perrifaximina erano>50 micromolari (~60 mcg) per le isoforme CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C9,2C19, 2D6 e 2E1. In vitro il valore IC50 di rifaximina per CYP3A4 è stato 25micromolare. Sulla base di studi in vitro, non è prevista un’interazione clinicamente significativa tra farmaci tramite inibizione di 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 da parte di rifaximina.,

In uno studio in vitro è stato osservato l’effetto inibitorio di rifaximina sul trasporto di P-glicoprotein. L’effetto di rifaximin su P-gptransporter non è stato valutato in vivo.

In studi in vitro, la rifaximina a 3 micromolari ha inibito l’assorbimento di estradiolo glucuronide tramite OATP1B1 del 64% e tramite OATP1B3 del 70% mentre l’assorbimento di estrone solfato tramite OATP1A2 è stato inibito del 40%. Il potenziale inibitorio della rifaximina su questi trasportatori alle concentrazioni clinicamente rilevanti non è noto.,

Midazolam

In uno studio in vitro, la rifaximina ha dimostrato di induceCYP3A4 alla concentrazione di 0,2 micromolari. Non è stata osservata alcuna induzione significativa dell’enzima CYP3A4 che utilizza midazolam come substrato quando rifaximina è stata somministrata tre volte al giorno per 7 giorni a dosi di 200 mg e 550 mg in due studi clinici di interazione farmacologica in soggetti sani.

L’effetto di XIFAXAN 200 mg somministrato per via orale ogni 8 ore per 3 giorni e per 7 giorni sulla farmacocinetica di una singola dose di midazolam per via endovenosa da 2 mg o midazolam orale da 6 mg è stato valutato in soggetti sani., Non è stata osservata alcuna differenza significativa nell’esposizione sistemica o nell’eliminazione di midazolam per via endovenosa o orale o del suo majormetabolite, 1-idrossimidazolam, tra midazolam da solo o insieme Axifaxan. Pertanto, XIFAXAN non ha mostrato di influenzare significativamente l’attività intestinale orepatica del CYP3A4 per il regime di dosaggio da 200 mg tre volte al giorno.

Quando una dose singola di 2 mg di midazolam è stata somministrata oralmente dopo somministrazione di XIFAXAN 550 mg tre volte al giorno per 7 giorni e 14 giorni a soggetti sani, l’AUC media di midazolam è stata del 3,8% e dell ‘ 8.,8% in meno, rispettivamente, rispetto a quando midazolam è stato somministrato da solo. La cmax media di midazolam è risultata inferiore del 4-5% quando XIFAXAN è stato somministrato per 7-14 giorni prima della somministrazione di midazolam. Questo grado di interazione non è consideratoclinicamente significativo.,

Contraccettivi Orali Contenenti Etinilestradiolo E Norgestimato

Il contraccettivo orale studio ha utilizzato un open-label,progettazione di crossover in 28 soggetti sani di sesso femminile per determinare se XIFAXAN 200 mgorally somministrato tre volte al giorno per 3 giorni (il regime di dosaggio per travelersdiarrhea) alterato la farmacocinetica di una dose singola di un oralcontraceptive contenente 0.07 mg di etinilestradiolo e 0,5 mg di norgestimato.I risultati hanno mostrato che la farmacocinetica di dosi singole di etinilestradioland norgestimato non è stata alterata da XIFAXAN.,

Uno studio di contraccettivo orale in aperto è stato condotto in39 soggetti sani di sesso femminile per determinare se XIFAXAN 550 mg somministrato oralmente tre volte al giorno per 7 giorni ha alterato la farmacocinetica di una singola dose di un contraccettivo orale contenente 0,025 mg di etinilestradiolo (EE) e 0,25 mggnorgestimate (NGM). La cmax media di EE e NGM è stata inferiore del 25% e del 13%, dopo il regime di XIFAXAN di 7 giorni rispetto a quando il contraccettivo orale è stato somministrato da solo. I valori medi di AUC dei metaboliti attivi NGM erano inferiori del 7% a circa l ‘ 11%, mentre l’AUC di EE non era alterata in presenza di rifaximina., La rilevanza clinica delle riduzioni di C e AUC in presenza di rifaximina non è nota.

Microbiologia

Meccanismo d’azione

La rifaximina è un derivato semisintetico della rifampicina eagisce legandosi alla subunità beta del batterio DNA-dipendente RNA polimerasblocking uno dei passaggi nella trascrizione. Ciò si traduce in inibizione disintesi proteica batterica e di conseguenza inibisce la crescita dei batteri.

Resistenza ai farmaci e resistenza crociata

La resistenza alla rifaximina è causata principalmente dalle mutazioninel gene rpoB., Questo cambia il sito di legame sulla DNA dipendente RNA polimeraseand diminuisce rifaximina affinità di legame, riducendo così l’efficacia.Non è stata osservata resistenza crociata tra rifaximina e altre classi di antimicrobici.

Attività antibatterica

La rifaximina ha dimostrato di essere attiva contro i seguenti patogeni sia in vitro che in studi clinici di diarrea infettiva come descritto nella sezione Indicazioni e utilizzo ( 1.1):

Escherichia coli (enterotossigeni e enteroaggregativi).,

Test di suscettibilità

I test di suscettibilità in vitro sono stati eseguiti secondo il Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).1,2,3 Tuttavia, la correlazione tra test di suscettibilità e risultati clinici non è stata determinata.

Studi clinici

Diarrea da viaggiatori

L’efficacia di XIFAXAN somministrato come 200 mg per via orale tre volte al giorno per 3 giorni è stata valutata in 2 studi randomizzati, multicentrici,in doppio cieco, controllati con placebo in soggetti adulti con diarrea da viaggiatori.,Uno studio è stato condotto in siti clinici in Messico, Guatemala e Kenya(Studio 1). L’altro studio è stato condotto in Messico, Guatemala, Perù e India(Studio 2). I campioni di feci sono stati raccolti prima del trattamento e da 1 a 3 giorniseguendo la fine del trattamento per identificare i patogeni enterici. ilpatogeno predominante in entrambi gli studi era Escherichia coli.

L’efficacia clinica di XIFAXAN è stata valutata in base al tempoper tornare alle feci normali, formate e risoluzione dei sintomi., L’endpoint primario di efficacia era il tempo per durare feci non formate (TLUS) che è stato definito come il tempo per l’ultimo sgabello non formato passato, dopo di che la cura clinica è stata dichiarata. La tabella 4 mostra la TLUS mediana e il numero di pazienti che hanno raggiunto la cura clinica per la popolazione intent to treat (ITT) dello Studio 1. La durata della diarrea era significativamente più breve nei pazienti trattati con XIFAXANtano nel gruppo placebo. Sono stati classificati come cure cliniche più pazienti trattati con XIFAXAN rispetto a quelli del gruppo placebo.,

Tabella 4: Risposta Clinica nello Studio 1 (popolazione ITT)

Microbiologica eradicazione (definita come l’assenza di abaseline patogeno in coltura delle feci dopo 72 ore di terapia) tassi di forStudy 1 sono presentati nella Tabella 5 per i pazienti con qualsiasi agente patogeno al basale e il sottogruppo di pazienti con Escherichia coli al basale. Escherichiacoli era l’unico agente patogeno con numeri sufficienti per consentire confronti tragruppi di trattamento.,

Anche se XIFAXAN aveva un’attività microbiologica simile allacebo, ha dimostrato una riduzione clinicamente significativa della durata della diarrea e un tasso di guarigione clinica più elevato rispetto al placebo. Pertanto, i pazienti devono essere gestiti in base alla risposta clinica alla terapia piuttosto che alla risposta microbiologica.,

Table 5: Microbiologic Eradication Rates in Study 1Subjects with a Baseline Pathogen

	XIFAXAN	Placebo
Overall	48/70 (69)	41/61 (67)
E. coli	38/53 (72)	40/54 (74)

The results of Study 2 supported the results presentedfor Study 1., Inoltre, questo studio ha dimostrato che i soggetti trattati con XIFAXAN con febbre e / o sangue nelle feci al basale avevano TLUS prolungate.Questi soggetti avevano tassi di guarigione clinica più bassi rispetto a quelli senza febbre o sangue nelle feci al basale. Molti dei pazienti con febbre e / o sangue nelstool (sindromi diarroiche simili alla dissenteria) avevano patogeni invasivi, principalmente Campylobacterjejuni, isolati nelle feci basali.,

Anche in questo studio, la maggior parte dei soggetti trattati con XIFAXAN che avevano isolato Campylobacter jejuni come unico patogeno atbaseline ha fallito il trattamento e il tasso di guarigione clinica risultante per questi pazienti è stato del 23,5% (4/17). Oltre a non essere diverso dal placebo, i tassi di eradicazione microbiologica per i soggetti con Campylobacter jejuni isolati al basale erano molto inferiori ai tassi di eradicazione osservati per Escherichiacoli.,

In uno studio farmacocinetico non correlato in aperto su oralXIFAXAN 200 mg assunto ogni 8 ore per 3 giorni, 15 soggetti adulti sono stati trattati con Shigella flexneri 2a, di cui 13 hanno sviluppato diarrea o dissenteria e sono stati trattati con XIFAXAN., Anche se questo open-label sfida di prova è stato notadequate per valutare l’efficacia di XIFAXAN nel trattamento ofshigellosis, le seguenti osservazioni sono state notate: otto soggetti receivedrescue trattamento con ciprofloxacina sia a causa della mancanza di risposta toXIFAXAN trattamento entro 24 ore (2), o perché si sono sviluppati severedysentery (5), o a causa della ricorrenza di Shigella flexneri nelle feci (1);cinque dei 13 soggetti hanno ricevuto ciprofloxacin sebbene non haveevidence di malattia grave o di recidiva.,

Encefalopatia epatica

L’efficacia di XIFAXAN 550 mg assunto per via orale due volte aday è stata valutata in uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco,multicentrico di 6 mesi su soggetti adulti provenienti da Stati Uniti, Canada e Russia, che sono stati definiti in remissione (Conn score di 0 o 1) da epaticencefalopatia (HE). I soggetti eleggibili avevano ≥2 episodi di HE associati a malattia epatica cronica nei 6 mesi precedenti.

Un totale di 299 soggetti sono stati randomizzati a ricevere Oxifaxan (n=140) o placebo (n=159) in questo studio., I pazienti avevano un’età media di 56 anni (range, 21-82 anni), l ‘ 81% <65 anni di età, il 61% erano maschi e l ‘ 86% bianchi. Al basale, il 67% dei pazienti aveva un punteggio Conn di 0 e il 68% aveva un grado di anasterixis di 0. I pazienti avevano punteggi MELD ≤10 (27%) o da 11 a 18 (64%) al basale. Nessun paziente è stato arruolato con un punteggio MELD di > 25.Il nove percento dei pazienti era di classe C di Child-Pugh. Il lattulosio è stato utilizzato in modo concomitante dal 91% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento dello studio.,Secondo il protocollo dello studio, i pazienti sono stati ritirati dallo studio dopoesperienza di un episodio di svolta HE. Altri motivi per lo studio precocediscontinuazione inclusi: reazioni avverse (XIFAXAN 6%; placebo 4%), patienterichiesta di ritirarsi (XIFAXAN 4%; placebo 6%) e altri (XIFAXAN 7%; placebo 5%).

L’endpoint primario era il momento del primo episodio di breakthroughovert HE. Un episodio di svolta palese è stato definito come un markeddeterioration nella funzione neurologica e un aumento del punteggio Conn al grado≥2., Nei pazienti con un punteggio Conn basale di 0, un HEepisode overt breakthrough è stato definito come un aumento del punteggio Conn di 1 e un grado di asterixis di 1.

Gli episodi di Breakthrough overt HE sono stati riscontrati da 31 soggetti su 140 (22%) nel gruppo XIFAXAN e da 73 soggetti su 159 (46%) nel gruppo theplacebo durante il periodo di trattamento di 6 mesi. Il confronto delle stime di Kaplan-Meier delle curve prive di eventi ha mostrato che XIFAXAN ha ridotto significativamente il rischio di sfondamento del 58% durante il periodo di trattamento di 6 mesi., Presentato sotto inFigure 1 è la curva senza eventi di Kaplan-Meier per tutti i soggetti (n=299) nello studio.

Figura 1: il metodo di Kaplan-Meier Libera da Eventi Curves1 di Studio(Tempo al Primo Successo, EGLI Episodio fino a 6 Mesi di Trattamento, il Giorno 170)(Popolazione ITT)

Nota: Aprire diamanti e aprire triangoli rappresentano censoredsubjects.

1 Event-free si riferisce alla non-occorrenza ofbreakthrough HE.,

Quando i risultati sono stati valutati in base alle seguenti caratteristiche demografiche e basali, l’effetto del trattamento di XIFAXAN 550mg nel ridurre il rischio di recidiva di breakthrough overt HE era coerente per:sesso, punteggio Conn basale, durata della remissione attuale e diabete. Le differenze nell’effetto del trattamento non hanno potuto essere valutate nelle seguenti sottopopolazioni a causa della piccola dimensione del campione: non bianco (n=42), combinazione basale>19 (n=26), classe C di Child – Pugh (n=31) e quelli senza uso concomitante di lattuloseuse (n=26).,

Ricoveri correlati a HE (ricoveri direttamente risultanti da HE, o ricoveri complicati da HE) sono stati segnalati per 19 di 140 soggetti (14%) e 36 di 159 soggetti (23%) rispettivamente nello XIFAXAN e nei placebogruppi. Confronto delle stime Kaplan-Meier delle curve senza eventiha mostrato che XIFAXAN ha ridotto significativamente il rischio di ospedalizzazioni correlate a HE del50 % durante il periodo di trattamento di 6 mesi. Il confronto delle stime di Kaplan-Meier delle curve senza eventi è mostrato nella Figura 2.,

Figura 2: il metodo di Kaplan-Meier Libera da Eventi Curves1 in PivotalHE Studio (Time to First EGLI Correlati al Ricovero in Studio fino a 6 Mesidi Trattamento, Giorno 170) (Popolazione ITT)

Nota: Aprire diamanti e aprire triangoli rappresentano censoredsubjects.

1Event-free si riferisce al non verificarsi diospedalizzazione correlata.,

Sindrome dell’intestino irritabile con diarrea

L’efficacia di XIFAXAN per il trattamento di IBS-D erastabilito in 3 studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco,controllati con placebo in pazienti adulti.

Prove 1 e 2 – Progettazione

Le prime due prove, Prove 1 e 2 erano di design identico. In questi studi, un totale di 1258 pazienti che soddisfacevano i criteri di Roma II forIBS* sono stati randomizzati a ricevere XIFAXAN 550 mg tre volte al giorno (n=624) orplacebo (n=634) per 14 giorni e poi seguiti per un periodo di trattamento libero di 10 settimane., I criteri di Roma II categorizza ulteriormente i pazienti IBS in 3 sottotipi: diarrea-predominante IBS (IBS-D), costipazione-predominante IBS (IBS-C), oralternating IBS (abitudini intestinali alternate tra diarrea e costipazione).I pazienti con IBS-D e IBS alternati sono stati inclusi negli studi 1 e 2.XIFAXAN è raccomandato per l’uso in pazienti con IBS-D.

*Criteri di Roma II: Almeno 12 settimane, che non devono essere consecutive, nei precedenti 12 mesi di disagio addominale o dolore che ha due su tre caratteristiche: 1. Sollevato con la defecazione; e / o 2., Insorgenza associata a un cambiamento nella frequenza delle feci; e / o 3. Esordio associato a un cambiamento nella forma (aspetto)delle feci.

i Sintomi Che Cumulativamente Supportare La Diagnosi Di IrritableBowel Sindrome

sgabello Anormale frequenza (per scopi di ricerca”anormale” può essere definito come superiore a 3 movimenti intestinali al giorno e lessthan 3 movimenti intestinali a settimana); sgabello Anormale forma (grumoso/rigido o flessibile/waterystool); sgabello Anormale passaggio (fiscoli, urgenza, o sensazione di incompleteevacuation); Passaggio di muco; Gonfiore o sensazione di distensione addominale .,

Trial 3 – Design

Trial 3 ha valutato il trattamento ripetuto negli adulti con criteri IBS-Dmeeting Rome III** per un massimo di 46 settimane. Un totale di 2579 sono stati arruolatiper ricevere XIFAXAN in aperto per 14 giorni. Su 2438 pazienti valutabili, 1074 (44%) hanno risposto al trattamento iniziale e sono stati valutati nell’arco di 22 settimane per la risposta continuata o la ricorrenza dei sintomi di IBS. Un totale di 636 pazienti ha avuto recidiva del sintomo e sono stati randomizzati nella fase in doppio cieco dello studio., A questi pazienti è stato programmato di ricevere XIFAXAN 550 mg tre volte aday (n=328) o placebo (n=308) per due ulteriori cicli di trattamento ripetuti di 14 giorni separati da 10 settimane. Vedere Figura 3.

Figura 3: Prova 3 Studio di Progettazione

IBS-D popolazione dai tre studi avevano età media di 47 anni (range: 18 di 88 anni, di cui circa l ‘ 11% dei pazienti≥65 anni, il 72% erano di sesso femminile e l ‘ 88% erano Bianchi.,

**Criteri di Roma III: Dolore addominale ricorrente o disagio (sensazione di disagio non descritta come dolore) almeno 3 giorni / mese negli ultimi 3 mesi associato a due o più dei seguenti: 1.Miglioramento con defecazione; 2. Insorgenza associata a un cambiamento nella frequenza dimestrello; 3. Esordio associato a un cambiamento nella forma (aspetto) delle feci.

Studi 1 e 2 – Risultati

Gli studi 1 e 2 hanno incluso 1258 pazienti con IBS-D (309 XIFAXAN,314 placebo); (315 XIFAXAN, 320 placebo)., L’endpoint primario per entrambi gli studi era la proporzione di pazienti che hanno raggiunto un adeguato sollievo dai segni e dai sintomi IBS per almeno 2 settimane su 4 durante il mese successivo ai 14 giorni di trattamento.Un adeguato sollievo è stato definito come una risposta di ” sì “alla seguente domanda settimanale SubjectGlobal Assessment (SGA):” Per quanto riguarda i sintomi dell’IBS, rispetto al modo in cui ti sei sentito prima di iniziare lo studio, negli ultimi 7 giorni hai avuto un adeguato sollievo dai sintomi dell’IBS? .,”

Tabella 6: Adeguato sollievo dei sintomi dell’IBS durante il mese successivo a due settimane di trattamento

Gli studi hanno esaminato un endpoint composito che definiva le risposte mediante misure di dolore addominale e consistenza delle feci correlate all’IBS.,I pazienti sono stati mensile responder se sono soddisfatti entrambi i seguenti criteri:

• esperienza a ≥30% riduzione dal basale nel dolore addominale per ≥2 settimane durante il mese dopo 2 settimane di trattamento
• era un settimanale di media consistenza delle feci punteggio <4 (feci molli) per ≥2 settimane durante il mese dopo 2 settimane di trattamento

Più i pazienti che ricevono XIFAXAN erano mensili respondersfor dolore addominale e la consistenza delle feci nelle Prove 1 e 2 (vedere Tabella 7).,

Tabella 7: Tassi di efficacia Responder nello studio 1 e 2durante il mese successivo a due settimane di trattamento

Risultati dello studio 3

Nel TARGET 3, 2579 pazienti erano stati programmati per ricevere un ciclo iniziale di 14 giorni di XIFAXAN in aperto seguito da 4 settimane di follow – up senza trattamento. Alla fine del periodo di follow-up, i pazienti eranovalutato la risposta al trattamento., I pazienti sono stati considerati responder se hanno raggiunto entrambi i seguenti risultati:

• ≥30% di miglioramento rispetto al basale nel punteggio medio settimanale del dolore addominale basato sulla domanda giornaliera: “Per quanto riguarda i sintomi specifici di IBS del dolore addominale, su una scala da 0 a 10, qual è stato il tuo peggiore dolore addominale correlato all’IBS nelle ultime 24 ore? “Zero” significa che non hai alcun dolore; “Dieci” significa il dolore peggiore possibile che tu possa immaginare””,
• almeno una riduzione del 50% del numero di giorni in una settimana con una consistenza giornaliera delle feci di tipo Bristol Stool Scale 6 o 7 rispetto alla linea di base dove 6=pezzi soffici con bordi frastagliati, uno sgabello pastoso; 7=sgabello acquoso, senza pezzi solidi; interamente liquido.

I responder sono stati quindi seguiti per la recidiva dei loro sintomi di dolore addominale o consistenza pastosa / acquosa delle feci per un massimo di 20 settimane senza trattamento.,

Quando i pazienti hanno manifestato la recidiva dei loro sintomi di dolore addominale o consistenza pastosa / acquosa delle feci per 3 settimane di un periodo di 4 settimane, sono stati randomizzati nella fase di trattamento a ripetizione in doppio cieco, controllata con placebo. Dei 1074 pazienti che hanno risposto a XIFAXAN in aperto, 382 hanno manifestato un periodo di inattività o diminuzione dei sintomi che non richiedevanotrattamento ripetuto al momento della sospensione, compresi i pazienti che hanno completato le 22 settimane dopo il trattamento iniziale con XIFAXAN. Vedere Figura 3.,

C’erano 1074 (44%) di 2438 pazienti valutabili che hanno risposto al trattamento iniziale con miglioramento del dolore addominale e della coerenza della sedia. Il tasso di risposta per ciascun sintomo IBS durante la fase in aperto dello studio 3 è simile ai tassi osservati negli studi 1 e 2 (vedere Tabella 7). Un totale di 636 pazienti ha successivamente avuto recidiva di segni e sintomi e sono stati autorizzati alla fase di trattamento ripetuto. Il tempo mediano alla recidiva per i pazienti che hanno manifestato una risposta iniziale durante la fase di openlabel con Xifaxan è stato di 10 settimane (intervallo da 6 a 24 settimane).,

I gruppi trattati con XIFAXAN e placebo avevano punteggi dei sintomi IBS di base simili al momento della recidiva e della randomizzazione alla fase in doppio cieco, ma i punteggi dei sintomi erano meno gravi rispetto all’ingresso nello studio nella fase in aperto.

Si è ritenuto che i pazienti presentassero segni e sintomi ricorrenti in base ai seguenti criteri: un ritorno del dolore addominale o mancanza di coerenza dello sgabello per almeno 3 settimane durante un periodo di follow-up di 4 settimane., Il primaryendpoint nella parte in doppio cieco, controllata con placebo dello studio è stata la proporzione di pazienti che erano responder al trattamento ripetuto in entrambi i casi di dolore addominale correlato all’IBS e consistenza delle feci come definito sopra durante le 4 settimane successive al primo trattamento ripetuto con XIFAXAN. L’analisi primaria è stata eseguita utilizzando il metodo di analisi dei casi peggiori in cui i pazienti con < 4 giorni di voci di diario in una data settimana sono considerati non-responder per thatweek.,

Più pazienti trattati con XIFAXAN hanno risposto mensilmente al dolore addominale e alla consistenza delle feci nell’analisi primaria dello studio 3(vedere Tabella 8).,

Table 8: Efficacy Responder Rates in Trial 3 in aGiven Week for at Least 2 Weeks During Weeks 3 to 6 of the Double-Blind, FirstRepeat Treatment Phase

	Placebo (n=308) n (%)	XIFAXAN (n=328) n (%)	Treatment Difference (95% CI*)
Combined Responder †: Abdominal Pain and Stool Consistency Responders‡	97 (31)	125 (38)	7% (0.9%, 16.,9%)
Dolore Addominale Responder ( ≥30% di riduzione del dolore addominale)	130 (42)	166 (51)	9% (1.6%, 17.0%)
la Consistenza delle Feci Responder ( ≥50% riduzione dal basale in giorni/settimana o sciolto con feci acquose)	154 (50)	170 (52)	2% (-4.7%, 11.0%)
*Intervalli di Confidenza sono stati ottenuti sulla base CMH testadjusting per il centro e pazienti recidiva durante la fase di mantenimento., † Endpoint primario ‡ I soggetti hanno risposto al dolore addominale correlato all’IBS e alla consistenza delle feci se sono stati entrambi responder settimanali al dolore addominale correlato all’IBS e responder settimanali alla coerenza delle feci in una data settimana per almeno 2 settimane durante le settimane da 3 a 6 nella prima fase di trattamento ripetuto in doppio cieco. La risposta settimanale al dolore addominale correlato agli inIBS è stata definita come un miglioramento del 30% o superiore rispetto alla linea di base nel punteggio medio settimanale del dolore addominale., Il responder settimanale nella consistenza delle feci è stato definito come una riduzione del 50% o superiore del numero di giorni in una settimana con consistenza delle feci di tipo 6 o 7 rispetto al basale. Il valore P per questo endpoint composito era < 0.05.

trentasei di 308 (11.7%) dei pazienti trattati con placebo e 56 of328 (17.1%) di XIFAXAN pazienti trattati hanno risposto alla prima ripetizione treatmentand non hanno la ricorrenza di segni e sintomi, il trattamento freefollow-up (10 settimane dopo la prima di ripetere il trattamento)., Il tasso di risposta è stato del 5,4% con un intervallo di confidenza del 95% (dall ‘1,2% all’ 11,6%).

1. Metodi per la diluizione Test di suscettibilità antimicrobica per i batteri che crescono aerobicamente; Standard approvato Nona edizione. Documento CLSIM07-A9. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.

2. Metodi per la prova di sensibilità antimicrobica dei batteri anaerobici; Standard approvato ottava edizione. Documento CLSI M11-A8.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.

3., Standard di prestazione per i test di suscettibilità antimicrobica; Ventiquattresimo supplemento informativo. Documento CLSI M100-S2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2014.