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ZOCOR (simvastatina) è un agente ipolipemizzante derivato sinteticamente da un prodotto di fermentazione di Aspergillus terreus.
Dopo ingestione orale, ZOCOR, un lattone inattivo, viene idrolizzato nella corrispondente forma β-idrossiacida. Questo è un metabolita principale e un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l’enzima che catalizza una fase precoce e limitante la velocità nella biosintesi del colesterolo., Studi clinici dimostrano ZOCOR per essere altamente efficace nel ridurre plasmatici di colesterolo totale (C-totale), colesterolo lipoproteine a bassa densità (C-LDL), trigliceridi (TG), e molto-colesterolo lipoproteine a bassa densità (VLDL-C) concentrazioni, e l’aumento di colesterolo lipoproteine ad alta densità (HDL-C) in eterozigote familiare e non-familiare forme di ipercolesterolemia, e nel misto iperlipidemia quando il colesterolo elevato è stato motivo di preoccupazione e la dieta da sola non è stato sufficiente. Le risposte marcate sono osservate entro 2 settimane e le risposte terapeutiche massime si verificano entro 4-6 settimane., La risposta viene mantenuta durante il proseguimento della terapia. Quando la terapia con ZOCOR viene interrotta, il colesterolo e i lipidi ritornano ai livelli di pretrattamento.
La forma attiva della simvastatina è un inibitore specifico della HMG-CoA reduttasi, l’enzima che catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato. Poiché la conversione di HMG-CoA in mevalonato è un primo passo nella via biosintetica del colesterolo, la terapia con ZOCOR non dovrebbe causare un accumulo di steroli potenzialmente tossici., Inoltre, l’HMG-CoA viene anche metabolizzato facilmente in acetil-CoA, che partecipa a molti processi biosintetici nel corpo.
In studi su animali, dopo somministrazione orale, la simvastatina ha avuto un’elevata selettività per il fegato, dove ha raggiunto concentrazioni sostanzialmente più elevate rispetto ai tessuti non bersaglio. La simvastatina subisce un’estesa estrazione di primo passaggio nel fegato, il sito primario di azione, con successiva escrezione del farmaco nella bile. L ‘esposizione sistemica della forma attiva di simvastatina nell’ uomo è risultata inferiore al 5% della dose orale., Di questo, il 95% è legato alle proteine plasmatiche umane.
Nello studio scandinavo di sopravvivenza alla Simvastatina (4S), l’effetto sulla mortalità totale della terapia con ZOCOR per una mediana di 5,4 anni è stato valutato in 4.444 pazienti con malattia coronarica (CHD) e basale total-C 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ZOCOR ha ridotto il rischio di morte del 30%, di morte per CHD del 42% e di avere un infarto miocardico non fatale verificato in ospedale del 37%., ZOCOR ha ridotto il rischio di subire procedure di rivascolarizzazione miocardica (innesto di bypass coronarico o angioplastica coronarica transluminale percutanea) del 37%. Nei pazienti con diabete mellito il rischio di un evento coronarico maggiore è stato ridotto del 55%. Inoltre, ZOCOR ha ridotto significativamente il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacchi ischemici transitori) del 28%.,
Nell’Heart Protection Study (HPS), gli effetti della terapia con ZOCOR per una durata media di 5 anni sono stati valutati in 20,536 pazienti, con o senza iperlipidemia, che erano ad alto rischio di malattia coronarica (CHD) eventi a causa del diabete, storia di ictus o altre malattie cerebrovascolari, malattie dei vasi periferici, o CHD. Al basale, il 33% aveva livelli di LDL inferiori a 116 mg/dL; il 25% aveva livelli compresi tra 116 mg/dL e 135 mg/dL; e il 42% aveva livelli superiori a 135 mg/dL.,
In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ZOCOR 40 mg/die rispetto al placebo ha ridotto il rischio di mortalità totale del 13%, a causa di una riduzione dei decessi per CHD (18%). ZOCOR ha anche ridotto del 27% il rischio di eventi coronarici importanti (un endpoint composito comprendente decessi per infarto miocardico o CHD non fatali). ZOCOR ha ridotto la necessità di sottoporsi a procedure di rivascolarizzazione coronarica (incluso l’innesto di bypass coronarico o l’angioplastica coronarica transluminale percutanea) e periferiche e altre procedure di rivascolarizzazione non coronarica del 30% e del 16%, rispettivamente., ZOCOR ha ridotto il rischio di ictus del 25%. Inoltre, ZOCOR ha ridotto del 17% il rischio di ospedalizzazione per angina pectoris. I rischi di eventi coronarici maggiori e di eventi vascolari maggiori (un endpoint composito comprendente eventi coronarici maggiori, ictus o procedure di rivascolarizzazione) sono stati ridotti di circa il 25% nei pazienti con o senza CHD, compresi i diabetici e i pazienti con malattia periferica o cerebrovascolare., Inoltre, all’interno del sottogruppo di pazienti con diabete, ZOCOR ha ridotto il rischio di sviluppare complicanze macrovascolari, comprese le procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere alle gambe del 21%. Le riduzioni di rischio prodotte da ZOCOR sia negli eventi vascolari maggiori che negli eventi coronarici maggiori sono state evidenti e coerenti indipendentemente dall’età, dal sesso, dal livello basale di LDL-C, HDL-C, TG, apolipoproteina A-I o apolipoproteina B, presenza o assenza di ipertensione, livelli di creatinina fino al limite di ingresso di 2.,3 mg / dL, presenza o assenza di farmaci cardiovascolari basali (cioè aspirina, beta bloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o bloccanti dei canali del calcio), stato di fumo, assunzione di alcol o obesità. Entro 5 anni, il 32% dei pazienti nel gruppo placebo stava assumendo una statina (al di fuori del protocollo di studio), in modo che le riduzioni del rischio osservate sottovalutassero l’effetto reale della simvastatina.,
In uno studio clinico multicentrico controllato con placebo in 404 pazienti che utilizzavano angiografia coronarica quantitativa, ZOCOR ha rallentato la progressione dell’aterosclerosi coronarica e ridotto lo sviluppo di nuove lesioni e nuove occlusioni totali, mentre le lesioni aterosclerotiche coronariche sono peggiorate costantemente in quattro anni nei pazienti che ricevevano cure standard.,
le analisi dei Sottogruppi da 2 studi, tra cui un totale di 147 pazienti con ipertrigliceridemia (Fredrickson di tipo IV iperlipidemia) ha dimostrato che ZOCOR in dosi da 20 a 80 mg/die ha ridotto TG 21 al 39% (placebo: 11, 13%), colesterolo LDL (LDL-C 23 al 35% (placebo: da+1 a +3%), non-HDL-C 26 al 43% (placebo: da 1 a 3%), e ha sollevato HDL-C dal 9 al 14% (placebo: 3%).,
In un’altra analisi di sottogruppo di 7 pazienti con disbetalipoproteinemia (iperlipidemia di tipo III di Fredrickson), ZOCOR alla dose di 80 mg/die ha ridotto LDL-C incluse le lipoproteine a densità intermedia (IDL) del 51% (placebo: 8%) e VLDL-C + IDL del 60% (placebo: 4%).
Farmacologia: Farmacodinamica: ZOCOR è un inibitore specifico della HMG-CoA reduttasi, l’enzima che catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato. Tuttavia, a dosi terapeutiche, l’enzima non è completamente bloccato, consentendo così la disponibilità di quantità biologicamente necessarie di mevalonato., Poiché la conversione di HMG-CoA in mevalonato è un primo passo nella via biosintetica del colesterolo, la terapia con ZOCOR non dovrebbe causare un accumulo di steroli potenzialmente tossici. Inoltre, l’HMG-CoA viene metabolizzato facilmente in acetil-CoA, che partecipa a molti processi biosintetici nel corpo.
Sebbene il colesterolo sia il precursore di tutti gli ormoni steroidei, la simvastatina non ha dimostrato di avere alcun effetto clinico sulla steroidogenesi., La simvastatina non ha causato alcun aumento della litogenicità biliare e, pertanto, non ci si aspetterebbe un aumento dell’incidenza di calcoli biliari.
STUDI CLINICI: ZOCOR ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di LDL-C sia normali che elevate. LDL è formato da VLDL ed è catabolizzato prevalentemente dal recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell’effetto di riduzione del C-LDL di ZOCOR può comportare sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL che l’induzione del recettore LDL, portando a una riduzione della produzione e ad un aumento del catabolismo di C-Ldl. Anche l’Apo B diminuisce sostanzialmente durante il trattamento con ZOCOR., Poiché ogni particella LDL contiene una molecola di apo B, e poiché poco apo B si trova in altre lipoproteine, ciò suggerisce fortemente che ZOCOR non solo causa la perdita di colesterolo da LDL, ma riduce anche la concentrazione di particelle LDL circolanti. Inoltre, ZOCOR aumenta HDL-C e riduce il TG del plasma. Come risultato di questi cambiamenti i rapporti di total-C a HDL-C e LDL-C a HDL – C sono ridotti.
Il coinvolgimento di LDL-C nell’aterogenesi è stato ben documentato in studi clinici e patologici, così come in molti esperimenti sugli animali., Studi epidemiologici hanno stabilito che un alto total-C, LDL-C e apo B sono fattori di rischio per la malattia coronarica, mentre un alto HDL-C e apo A-I sono associati a un rischio ridotto.
In 4S, l’effetto della terapia con ZOCOR sulla mortalità totale è stato valutato in 4.444 pazienti con CHD e colesterolo totale basale 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L)., In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con angina o un precedente infarto miocardico (IM) sono stati trattati con dieta, cure standard e ZOCOR 20-40 mg al giorno (n=2.221) o placebo (n=2.223) per una durata mediana di 5,4 anni. Nel corso dello studio, il trattamento con ZOCOR ha portato a riduzioni medie di C-totale, C-LDL e TG del 25%, 35% e 10%, rispettivamente, e ad un aumento medio di C-HDL dell ‘ 8%. ZOCOR ha ridotto il rischio di morte (Figura 1) del 30%, p=0,0003 (182 decessi nel gruppo ZOCOR vs 256 decessi nel gruppo placebo)., Il rischio di morte per CHD è stato ridotto del 42%, p=0,00001 (111 vs 189). ZOCOR ha anche ridotto del 34% il rischio di eventi coronarici maggiori (morte per CHD più infarto miocardico non fatale verificato in ospedale e silenzioso) (Figura 2), p<0,00001 (431 pazienti vs 622 pazienti con uno o più eventi). Il rischio di avere un infarto miocardico non fatale verificato in ospedale è stato ridotto del 37%. ZOCOR ha ridotto il rischio di subire procedure di rivascolarizzazione miocardica (innesto di bypass coronarico o angioplastica coronarica transluminale percutanea) del 37%, p<0.,00001 (252 pazienti vs 383 pazienti). Inoltre, ZOCOR ha ridotto significativamente il rischio di eventi cerebrovascolari fatali più non fatali (ictus e attacchi ischemici transitori) del 28%, (p=0,033, 75 pazienti vs 102 pazienti). Non c’era differenza statisticamente significativa tra i gruppi nella mortalità non cardiovascolare.
ZOCOR ha ridotto il rischio di eventi coronarici importanti in misura simile nell’intervallo dei livelli basale di C-LDL e totale., Il rischio di morte nei pazienti di età ≥60 anni è diminuito del 27% e nei pazienti di età <60 anni del 37% (p<0,01 in entrambi i gruppi di età). Poiché ci sono stati solo 53 decessi femminili, l’effetto di ZOCOR sulla mortalità nelle donne non ha potuto essere valutato adeguatamente. Tuttavia, ZOCOR ha ridotto il rischio di avere eventi coronarici maggiori del 34% (p=0,012, 60 donne vs 91 donne con uno o più eventi). Nei pazienti con diabete mellito il rischio di eventi coronarici maggiori è stato ridotto del 55%, p=0,002 (24 pazienti vs 44 pazienti). (Vedere Figura 1 e Figura 2.,)
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ad Alto Rischio di Malattia Coronarica (CHD) o Esistente Malattia Coronarica: In HPS, gli effetti della terapia con ZOCOR sono stati valutati in 20,536 pazienti, con o senza iperlipidemia, che erano ad alto rischio di malattia coronarica (CHD) eventi a causa del diabete, storia di ictus o altre malattie cerebrovascolari, malattie dei vasi periferici, o CHD., In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 10.269 pazienti sono stati trattati con ZOCOR 40 mg / die e 10.267 pazienti sono stati trattati con placebo per una durata media di 5 anni. Al basale, 6.793 pazienti (33%) avevano livelli di C-LDL inferiori a 116 mg/dL; 5.063 pazienti (25%) avevano livelli compresi tra 116 mg/dL e 135 mg/dL; e 8.680 pazienti (42%) avevano livelli superiori a 135 mg/dL.
Il trattamento con ZOCOR 40 mg/die rispetto al placebo ha ridotto il rischio di mortalità totale del 13 % (p=0,0003) a causa di una riduzione del 18% dei decessi per CHD (p=0,0005)., ZOCOR ha anche ridotto del 27% il rischio di eventi coronarici importanti (un endpoint composito costituito da infarto miocardico non fatale o morte per CHD) (p<0,0001). ZOCOR ha ridotto la necessità di sottoporsi a procedure di rivascolarizzazione coronarica (incluso l’innesto di bypass coronarico o angioplastica coronarica transluminale percutanea) e procedure di rivascolarizzazione periferica e non coronarica del 30% (p<0,0001) e del 16% (p=0,006), rispettivamente. ZOCOR ha ridotto il rischio di ictus del 25% (p<0.,0001), attribuibile ad una riduzione del 30% dell’ictus ischemico (p<0,00001). Inoltre, ZOCOR ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per angina pectoris del 17% (p<0,00001). I rischi di eventi coronarici maggiori e di eventi vascolari maggiori (un endpoint composito comprendente eventi coronarici maggiori, ictus o procedure di rivascolarizzazione) sono stati ridotti di circa il 25% nei pazienti con o senza CHD, compresi i diabetici e i pazienti con malattia periferica o cerebrovascolare., Inoltre, all’interno del sottogruppo di pazienti con diabete, ZOCOR ha ridotto il rischio di sviluppare complicanze macrovascolari, incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere alle gambe del 21% (p=0,0293). Le riduzioni di rischio prodotte da ZOCOR sia negli eventi vascolari maggiori che negli eventi coronarici maggiori sono state evidenti e coerenti indipendentemente dall’età, dal sesso, dal livello basale di LDL-C, HDL-C, TG, apolipoproteina A-I o apolipoproteina B, presenza o assenza di ipertensione, livelli di creatinina fino al limite di ingresso di 2.,3 mg / dL, presenza o assenza di farmaci cardiovascolari basali (cioè aspirina, beta-bloccanti, ACE-inibitori o calcio-antagonisti), stato di fumo, assunzione di alcol o obesità. Entro 5 anni, il 32% dei pazienti nel gruppo placebo stava assumendo una statina (al di fuori del protocollo di studio), in modo che le riduzioni del rischio osservate sottovalutassero l’effetto reale della simvastatina.
Nello studio multicentrico Anti-Ateroma, l’effetto della terapia con ZOCOR sull’aterosclerosi coronarica è stato valutato mediante angiografia coronarica quantitativa in uomini e donne ipercolesterolemici con malattia coronarica., In questo studio clinico randomizzato, controllato in doppio cieco, 404 pazienti con valori di colesterolo totale compresi tra 212 e 308 mg/dL (da 5,5 a 8,0 mmol/L) e un valore medio basale di LDL di 170 mg/dL (4,4 mmol/L) sono stati trattati con misure convenzionali e con ZOCOR 20 mg/die o placebo. Gli angiogrammi sono stati valutati al basale, due e quattro anni. Un totale di 347 pazienti ha avuto un angiogramma basale e almeno un angiogramma di follow-up. Nei pazienti che hanno ricevuto placebo, le lesioni aterosclerotiche coronariche sono peggiorate in modo quasi lineare., Al contrario, ZOCOR ha rallentato significativamente la progressione delle lesioni come misurato nell’angiogramma finale dalla variazione media per paziente nei diametri di lume minimo (p=0,005) e medio (p=0,026) (endpoint co-primari, che indicano rispettivamente la malattia focale e diffusa), nonché nella stenosi del diametro percentuale (p=0,003). ZOCOR ha anche ridotto significativamente la percentuale di pazienti con nuove lesioni (13% ZOCOR vs 24% placebo, p=0,009) e con nuove occlusioni totali (5% vs 11%, p=0,04)., La variazione media per paziente nei diametri medi e minimi del lume calcolata confrontando angiogrammi nel sottoinsieme di 274 pazienti che avevano abbinato proiezioni angiografiche al basale, due e quattro anni è presentata come segue (Figure 3 e 4). (Cfr. figure 3 e 4.)
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I risultati di 3 studi separati raffigurante la risposta dose di simvastatina in pazienti con ipercolesterolemia primaria sono presentati nella TABELLA seguente: (Vedi tabella.,)
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Nello studio comparativo Dose superiore, un terzo dei pazienti ha ottenuto una riduzione del C-LDL del 53% o più alla dose di 80 mg. La riduzione percentuale di LDL-C era essenzialmente indipendente dal livello di base. Al contrario, la riduzione percentuale dei trigliceridi era correlata al livello basale di TG. Dei 664 pazienti randomizzati a 80 mg, 475 pazienti con TG plasmatico ≤ 2,25 mmol / L (200 mg/dL) hanno avuto una riduzione mediana del TG del 21%, mentre in 189 pazienti con ipertrigliceridemia (> 2.,25 mmol/L), la riduzione mediana del TG è stata del 36%. In questi studi sono stati esclusi i pazienti con TG > 4,0 mmol/L (350 mg/dL).
Nello studio multicentrico combinato di iperlipidemia randomizzato, crossover a 3 periodi, 130 pazienti con iperlipidemia combinata (LDL-C> 130 mg/dL e TG: 300-700 mg/dL) sono stati trattati con placebo, ZOCOR 40 e 80 mg/die per 6 settimane., In modo dose-dipendente, ZOCOR 40 e 80 mg/die, rispettivamente, ha ridotto il C-LDL medio del 29 e del 36% (placebo: 2%) e i livelli medi di TG del 28 e del 33% (placebo: 4%) e ha aumentato il C-HDL medio del 13 e del 16% (placebo: 3%) e l’apolipoproteina A-I dell ‘8 e dell’ 11% (placebo: 4%).
In uno studio clinico controllato, 12 pazienti di età compresa tra 15 e 39 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote hanno ricevuto simvastatina 40 mg/die in una singola dose o in 3 dosi divise, o 80 mg/die in 3 dosi divise. Le riduzioni medie di C-LDL per le dosi da 40 mg e 80 mg sono state rispettivamente del 14% e del 25%., Un paziente con funzione assente del recettore LDL-C ha avuto una riduzione del 41% di LDL-C con la dose di 80 mg.
Studi Clinici in Pazienti Pediatrici (10-17 anni di età): In un doppio cieco, controllato con placebo, 175 pazienti (99 ragazzi adolescenti e 76 post-menarchal ragazze) 10-17 anni di età (età media di 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) sono stati randomizzati a simvastatina o placebo per 24 settimane (di base e di studio). L’inclusione nello studio ha richiesto un livello basale di LDL-C compreso tra 160 e 400 mg/dL e almeno un genitore con un livello di LDL-C >189 mg/dL., Il dosaggio di simvastatina (una volta al giorno alla sera) è stato di 10 mg per le prime 8 settimane, 20 mg per le seconde 8 settimane e 40 mg successivamente. In un’estensione di 24 settimane, 144 pazienti hanno scelto di continuare la terapia e hanno ricevuto simvastatina 40 mg o placebo.
ZOCOR ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di total-C, LDL-C, TG e Apo B. I risultati dell’estensione a 48 settimane sono stati paragonabili a quelli osservati nello studio di base.
Dopo 24 settimane di trattamento, il valore medio di C-LDL raggiunto è stato di 124,9 mg/dL (intervallo: 64,0-289,0 mg/dL) nel gruppo ZOCOR 40 mg rispetto a 207,8 mg/dL (intervallo: 128,0-334.,0 mg / dL) nel gruppo placebo.
ZOCOR ha ridotto la C-totale media al basale del 26,5% (placebo: aumento dell ‘1,6% rispetto al basale), la C – LDL del 36,8% (placebo: aumento dell’ 1,1% rispetto al basale), la TG mediana del 7,9% (placebo: 3,2%) e i livelli medi di Apo B del 32,4% (placebo: 0,5%) e un aumento della C-HDL media dell ‘ 8,3% (placebo: 3,6%).
La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote. L’efficacia a lungo termine della terapia con simvastatina nell’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta non è stata stabilita.,
Farmacocinetica: La simvastatina è un lattone inattivo che viene prontamente idrolizzato in vivo al corrispondente β-idrossiacido, L-654,969, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L’inibizione della HMG-CoA reduttasi è la base per un saggio negli studi di farmacocinetica dei metaboliti β-idrossiacidi (inibitori attivi) e, dopo idrolisi di base, inibitori attivi più latenti (inibitori totali). Entrambi sono misurati nel plasma dopo somministrazione di simvastatina.,
In uno studio di disposizione con simvastatina marcata con 14C, 100 mg (20 µCi) di farmaco sono stati somministrati come capsule (5 X 20 mg) e sangue, urina e feci raccolti. Il tredici percento della radioattività è stato recuperato nelle urine e il 60% nelle feci. Quest’ultimo rappresenta equivalenti di farmaci assorbiti escreti nella bile e farmaci non assorbiti. Meno dello 0,5% della dose è stata recuperata nelle urine come inibitori della HMG-CoA reduttasi., Nel plasma, gli inibitori rappresentano il 14% e il 28% (inibitori attivi e totali) dell’AUC della radioattività totale, indicando che la maggior parte delle specie chimiche presenti erano inibitori inattivi o deboli.
Sia la simvastatina che L-654.969 si legano alle proteine plasmatiche umane (95%). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono L-654.969 e quattro ulteriori metaboliti attivi. La disponibilità di L-654.969 nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è stata stimata utilizzando una via endovenosa., dose di riferimento di L-654,969; il valore è risultato essere inferiore al 5% della dose. Per analogia con il modello del cane, la simvastatina è ben assorbita e subisce un’estesa estrazione di primo passaggio nel fegato, il sito primario di azione, con successiva escrezione di equivalenti di farmaci nella bile. Di conseguenza, la disponibilità di farmaco attivo alla circolazione generale è bassa.
Negli studi di dose-proporzionalità che utilizzano dosi di simvastatina di 5, 10, 20, 60, 90 e 120 mg non è stata osservata una deviazione sostanziale dalla linearità dell’AUC degli inibitori nella circolazione generale con un aumento della dose., Rispetto allo stato di digiuno, il profilo plasmatico degli inibitori non è stato influenzato quando la simvastatina è stata somministrata immediatamente prima di un pasto di prova.
La farmacocinetica delle dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non si è verificato alcun accumulo di farmaco dopo somministrazioni multiple. In tutti gli studi di farmacocinetica precedentemente menzionati, la concentrazione plasmatica massima degli inibitori si è verificata da 1,3 a 2,4 ore dopo la dose.,
In uno studio su pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche degli inibitori totali dopo una singola dose di un inibitore della HMG-CoA reduttasi correlato sono state circa due volte superiori a quelle dei volontari sani.
In uno studio su 12 volontari sani, la simvastatina alla dose massima di 80 mg non ha avuto alcun effetto sul metabolismo dei substrati della sonda CYP3A4 midazolam ed eritromicina., Ciò indica che la simvastatina non è un inibitore del CYP3A4 e, pertanto, non si prevede che influenzi i livelli plasmatici di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4.
Sebbene il meccanismo non sia completamente compreso, è stato dimostrato che la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L ‘aumento dell’ AUC per l ‘acido simvastatina è presumibilmente dovuto, in parte, all’ inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. (Vedi CONTROINDICAZIONI.)
In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione all’acido simvastatina, presumibilmente dovuto all’inibizione del CYP3A4., (vedere Miopatia / rabdomiolisi sotto PRECAUZIONI).
In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione a simvastatina acida (vedere Miopatia/rabdomiolisi sotto PRECAUZIONI).
In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di una singola dose di niacina a rilascio prolungato 2 g con simvastatina 20 mg ha determinato un modesto aumento dell ‘ AUC di simvastatina e simvastatina acida e della Cmax delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida. (vedere Miopatia / rabdomiolisi sotto PRECAUZIONI).,
Non sono note vie specifiche del metabolismo dell’acido fusidico nel fegato, tuttavia si può sospettare l’interazione tra acido fusidico e inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4. (vedere Miopatia / rabdomiolisi sotto PRECAUZIONI).
Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare i livelli plasmatici di HMG-CoA reduttasi attività inibitoria e aumentare il rischio di miopatia(vedere CONTROINDICAZIONI, Miopatia / rabdomiolisi sotto PRECAUZIONI e INTERAZIONI).