Teratologia este știința studierii și investigării malformațiilor congenitale și a etiologiilor acestora. La naștere, incidența malformațiilor congenitale se ridică la 2-3%, însă până la trecerea primului an neonatal incidența crește la aproximativ 5%.1 la expunerea la un agent toxic, un embrion în curs de dezvoltare va prezenta un răspuns care variază de la zero la sever (adică deces sau malformație)., Acest răspuns la o doză dată este uneori definit ca severitate teratogenă (sau toxică pentru dezvoltare) și depinde de condițiile de expunere.2 factorii care induc malformații congenitale sunt numiți „factori teratogeni”; acestea includ factori de sănătate infecțioși, fizici, chimici, hormonali și materni.unele infecții din timpul sarcinii sunt infecții virale teratogene (de exemplu rubeola, herpes simplex și citomegalovirus), infecții spirochetale (de exemplu sifilis) și infestări protozoare (de exemplu toxoplasmoză)., Primul trimestru materne gripa expunere este raportat a fi asociat cu risc ridicat de un număr de non-cromozomiale anomalii congenitale, inclusiv defecte de tub neural, hidrocefalie, anomalii cardiace congenitale, buza cleft, sistemul digestiv anomalii și defecte ale membrelor.3
agenți fizici
radiația este teratogenă și efectul său este cumulativ. Comisia Internațională de radiologie recomandă teste de screening pentru sarcină (sigure și cu costuri reduse) tuturor pacienților de sex feminin de vârstă fertilă care vor fi supuși unei proceduri radiologice., Gradul de radiații ionizante necesare pentru aceste proceduri este foarte aproape de pragul de teratogenitate, în special în primul trimestru când semnele de sarcină nu sunt încă manifestate.4 există o presupunere de bază că predicția riscului pentru expunerea la radiații umane este proporțională cu doza totală de radiații. Cu toate acestea, există o anumită preocupare cu privire la fezabilitatea limitelor de doză pentru persoanele care pot fi predispuse genetic la cancer.5
agenți chimici
prescripția medicală și consumul de droguri fără prescripție medicală sunt frecvente și necesare pentru multe femei însărcinate în zilele noastre., Principala provocare a medicilor prescriptori este ” aceste medicamente vor induce efecte teratogene?”O astfel de fobie de droguri a apărut după erupția teratogenității thalidomide dezastru în anii 1960; când medicamentul a fost utilizat pentru ameliorarea bolii de dimineață asociate cu sarcina.6 majoritatea expunerilor la medicamente în timpul sarcinii nu prezintă un risc crescut de malformații congenitale. Percepții greșite de aceste riscuri pot duce la întreruperea bruscă a tratamentului și chiar la încetarea unui altfel vrut sarcinii.7 depresia maternă are un efect semnificativ asupra percepției riscului teratogen., Aceasta limitează validitatea unui proces de luare a deciziilor față de sarcină.8-12 există dovezi pentru asocierea dintre alfabetizarea sănătății și percepția riscului de medicație teratogenă, credințele despre medicamente și aderarea sau neaderența la medicamentele prescrise în timpul sarcinii. S-a constatat că alfabetizarea în domeniul sănătății a fost asociată în mod semnificativ cu comportamentele de sănătate maternă în ceea ce privește neaderența la medicamente., Clinicienii ar trebui să dedice ceva timp pentru a se interesa de capacitatea pacienților lor de a înțelege informațiile, percepția și credințele privind sănătatea, pentru a promova aderarea la medicamente în timpul sarcinii.Proteinele transportoare placentare sunt implicate în farmacocinetica medicamentelor și au un efect asupra nivelului de medicament și a expunerii la medicamente fetale. Există o asociere între polimorfismele glicoproteinei P și riscul de defecte congenitale fetale induse de medicamente în timpul sarcinii.14 Se afirmă că șase mecanisme teratogene subiacente sunt asociate cu utilizarea medicamentelor., Acestea includ antagonismul folatului, perturbarea celulelor neuronale de creastă, perturbarea endocrină, stresul oxidativ, perturbarea vasculară și teratogeneza mediată de receptor sau enzimă specifică.15 există o mare dovadă că susceptibilitatea individuală la medicamente teratogene variază de la un individ la altul, chiar și după expuneri identice. Unul dintre factorii care pot explica aceste variații legate de individ este machiajul genetic în farmacocinetica și farmacodinamica medicamentelor respective.,16,17
medicamentele antiepileptice (AED) sunt utilizate frecvent pentru a trata epilepsia, durerile de cap și tulburările psihiatrice la femeile în vârstă fertilă. În multe cazuri, clinicienii sunt obligați să oprească aceste medicamente sau să treacă la o altă categorie de medicamente. Întreruperea AED în timpul sarcinii nu este recomandată din cauza riscului de convulsii care pot fi fatale atât pentru mamă, cât și pentru făt.18 potențialul teratogen al unui AED este determinat atât de atributele chimice ale moleculei de medicament, cât și de atributele genetice ale gazdei., Sistemul Hepatic mixt de oxidază și alte sisteme cum ar fi epoxid hidrolaza, glutation reductaza și superoxid dismutaza, precum și toxina-captatori sunt modificatori importanți care reduc riscul teratogen al medicamentului.19,20
expunerea in utero la unele AED poate duce la riscuri teratogene cognitive și comportamentale semnificative pentru rezultatul fetal. Valproatul induce în mod evident dezvoltarea cognitivă afectată și creșterea ratei de risc a incidenței autismului., Expunerea la alte AED ca carbamazepină, lamotrigină, levetiracetam sau monoterapia cu fenitoină este menționată a fi asociată cu rezultate fetale cognitive și comportamentale mai favorabile decât valproatul.21-23 toate AED-urile de generație veche sunt considerate teratogene. În Germania, una din 200 de femei însărcinate (0, 5%) primește AED pentru epilepsie. În consecință, riscul de malformații congenitale majore în primul trimestru este de două până la trei ori mai mare decât rata raportată în populația generală (2-3%).,24 mai multe studii au raportat efectele teratogene ale fenitoinei de sodiu (PTH) pentru a include malformații ale degetelor și degetelor, renale și faciale, precum și defecte de închidere a tubului neural. Administrarea PTH într – un regim strict de concentrație a produs o rată mai mică de defecte de închidere a tubului neural decât cele raportate anterior.25 acidul Valproic (VPA) este un anticonvulsivant și stabilizator de dispoziție utilizat pentru a trata epilepsia, tulburarea bipolară și migrena. Se știe că induce teratogenitatea sub formă de anomalii ale tubului neural la om.26 efectele teratogene ale VPA ar putea implica modificarea expresiei micro ARN.,27,28 diferite forme de VPA și, mai important, generația mai nouă de AED, cum ar fi lamotrigina, topiramatul și gabapentina, prezintă semnale fie pentru maxilarul congenital, fie pentru malformații orale.Aproximativ o jumătate de secol în urmă, talidomida a fost prescrisă pe scară largă femeilor însărcinate ca sedativ și anti-greață, dar s-a dovedit a fi teratogenă, provocând multiple malformații congenitale, în special malformații ale membrelor. Thalidomida este încă utilizată ca un tratament puternic al leprei și mielomului multiplu. Cu toate acestea, utilizarea sa clinică rămâne limitată datorită proprietăților sale teratogene.,Mecanismele care stau la baza efectelor teratogene ale talidomidei sunt incerte. S-a observat că metaboliții/analogii antiangiogenici, dar nu antiinflamatori ai talidomidei, induc defecte la nivelul embrionului de pui.32
muștarul de sulf (SM) a fost folosit ca agent chimic otrăvitor, în Primul Război Mondial și în Războiul Irak-Iran la începutul anilor 1980. Are efecte locale și sistemice care depind de condițiile de mediu, de organele expuse și de amploarea și durata expunerii. Este un agent puternic de alchilare cu efecte mutagene, cancerigene cunoscute., Defectele craniofaciale și septale, precum și malformațiile membrelor au fost cele mai frecvente tipuri de defecte congenitale legate de SM. Aceste malformații au fost postulate ca fiind datorate unei migrări necontrolate a celulelor de creastă neurală.33
în China, Lignosus rhinocerus (ciuperca de lapte tigru) este un medicament tradițional scump utilizat pentru a trata cancerul hepatic, hepatita cronică și ulcerul gastric. În Malaezia, este cea mai populară ciupercă medicinală folosită de comunitățile indigene pentru a atenua febra, tusea, astmul, cancerul, otrăvirea alimentară și ca tonic general., Această ciupercă este cultivată în China de Sud, Thailanda, Malaezia, Indonezia, Filipine și Papua Noua Guinee. Sclerotiul ciupercii este partea activă cu valoare medicinală. La șobolan, concentrația orală diferită testată a acestei pulberi sclerotiale nu a prezentat nici o genotoxicitate așa cum se credea anterior.34
acidul Retinoic (RA) sau retinolul este metabolitul activ al vitaminei A și este responsabil pentru toată bioactivitatea asociată cu această vitamină. Acesta joacă roluri esențiale de semnalizare în embriogeneza mamiferelor., De mult timp a fost recunoscut faptul că supraexpunerea la vitamina A sau RA induce teratogeneza răspândită la rozătoare și la oameni.35 enzimele catabolice CYP26 PR previn consecințele teratogene cauzate de distribuția necontrolată a PR în special pe țesuturile sensibile la RA, cum ar fi membrele și testiculele.36
Isotretinoin este un medicament oral foarte eficient pentru tratamentul acneei severe. Este cel mai prescris medicament teratogen din SUA și Canada., Datorită efectului său advers și necesității utilizării sale pe termen lung, majoritatea pacienților prezintă neconformitate, iar unii refuză să ia medicamentul.37
Mefloquine (MQ) este un medicament antimalaric eficient împotriva Plasmodium Falciparum. Este sigur în al doilea și al treilea trimestru. La începutul gestației la șobolanii Wistar, MQ a indus extinderea minimă a ventriculilor laterali ai creierului și a pelvisului renal, împreună cu osificarea întârziată la fetuși. Expunerea prenatală la MQ la începutul sarcinii nu este considerată nici letală embrionară, nici teratogenă.,38
Miltefosina un medicament utilizat în tratamentul leishmaniozei viscerale, dar utilizarea sa este împiedicată de teratogenitatea sa potențială. Durata contracepției adecvate post-tratament la femei după încetarea unei terapii medicamentoase potențial teratogene este un subiect de dezbatere. Pentru 28day miltefosine regim, post-tratament contracepție poate fi extinsă la 4 luni, deși mai scurtă regimuri de 2months poate fi adecvată.,39
Un studiu în SUA a cuantificat beneficiile (creșterea speranței de viață) și riscurile (teratogenitate legată de efavirenz) asociate utilizării efavirenzului la femeile infectate cu HIV la vârsta fertilă. S-a constatat că utilizarea terapiei antiretrovirale inițiale non-efavirenz poate reduce creșterea speranței de viață în urma tratamentului antiretroviral și poate preveni, de asemenea, evenimentele teratogene.40
Ritodrine este un medicament folosit pentru a opri travaliul prematur, a fost deja eliminat de pe piața americană. Nifedipina (Adalat) este utilizată pentru a gestiona angina, hipertensiunea arterială, fenomenul Raynaud și travaliul prematur., Fiecare dintre aceste două tocolitice a fost utilizată experimental pentru a evalua potențialul său teratogen în embrionul broaștei. S-a constatat că nifedipina este mai toxică și teratogenă decât ritodrina. Cu toate acestea, combinația ritodrină+nifedipină a redus efectele toxice și teratogene ale nifedipinei în monoterapie asupra embrionilor.41
poluanții teratogeni de mediu duc la defecte congenitale severe, dar mecanismele biologice care stau la baza acestor anomalii de dezvoltare rămân neclare., A fost descoperită o legătură între o cale de răspuns la stresul de mediu și genele cheie de dezvoltare în timpul dezvoltării craniofaciale la șoareci.42 toluenul este un solvent organic necesar industriei. Multe femei aflate la vârsta fertilă sunt expuse din ce în ce mai mult la toluen în condiții profesionale (adică expuneri pe termen lung, în concentrație scăzută) sau prin abuz prin inhalare (de exemplu, expuneri episodice, la concentrații mari). Abuzul de expunere la toluen este menționat a fi mai teratogen, decât expunerea profesională regulată, asupra dezvoltării fetale.,43
cadmiul (Cd) este un poluant de metale grele și teratogen. Teratogenitatea mediată de Cd la un embrion de pui a apărut din cauza afectării protoxidului de azot endogen (NO), a stresului oxidativ crescut și a căilor apoptotice activate. Adăugarea ulterioară a NO exogen a eliminat aceste efecte mediate de Cd și a protejat embrionul în curs de dezvoltare.44 toxicitatea poluantului Nonilfenol (NP), pe comune Sud-Americane broasca Rhinella arenarum, a fost raportat a fi etapa- (embrioni sau larve) și de timp (acute, pe termen scurt sau cronice, cronice pe termen lung) dependente., Această lucrare experimentală a evidențiat relevanța prelungirii timpului de expunere și a considerării celei mai sensibile etape este esențială pentru efectuarea bioanalizelor pentru agenții chimici teratogeni.Ketoconazolul (KT), ca agent antimicotic puternic, își exercită efectele terapeutice prin interferența cu biosinteza steroizilor în pereții fungici. Este raportat a fi embriotoxic și teratogen atunci când este administrat în doze mari., Terapia concomitentă de suplimentare cu prednison a evidențiat reduceri ale incidenței anomaliilor scheletice craniene și apendiculare induse de KT, precum și a palatoschizisului la șobolan.46
alcoolul Prenatal este considerat un agent teratogen.47 de factori genetici par să influențeze tulburările spectrului de alcool fetal atât la oameni, cât și la animale.48-50 micro ARN – uri și genele lor țintă sunt implicate în patogeneza sindromului alcoolic fetal.51 unii factori de risc socio-comportamentali (de exemplu, statutul socio-economic scăzut) sunt permisivi pentru sindromul alcoolului fetal (FAS)., Acești factori permisivi sunt legați de factorii biologici (de exemplu, scăderea statutului antioxidant) care, împreună cu alcoolul, provoacă defecte congenitale legate de FAS/ alcool (ARBDs) la fetușii vulnerabili.52 incidența ridicată a malformațiilor oculare, produsă prin aportul oral de etanol în modelul de șoarece, sunt indicii excelente de utilizare în experimentele care implică factori administrați embrionului care ar putea modifica teratogenitatea etanolului.,Consumul matern de nicotină este teratogen, ceea ce duce la creșterea incidenței tulburării de hiperactivitate a atenției, a tulburării depresive majore și a abuzului de substanțe la copiii și adolescenții expuși. Dacă aceste sindroame sunt cauzate de expunerea la nicotină (fum) în sine sau de mecanismele genetice și psihosociale nu este încă complet elucidat.54 de studii au oferit o corelație a efectelor teratogene ale alcoolului și tutunului și a riscului de atrezie anorectală. Cercetările pe animale au sugerat că cofeina poate potența teratogenitatea acestor agenți.,55
abuzul de cocaină reduce semnificativ greutatea fetală, crește rata malformației și crește rata de naștere mortală din cauza abruptio placentae.56 cocaetilena sau etilbenzoylecgonina se formează în ficat atunci când cocaina și alcoolul sunt ingerate simultan; fiecare este un stimulent puternic și un blocant de absorbție a dopaminei care este mai toxic pentru celulele miocardice decât cocaina singură. O alimentație bună este foarte importantă în prevenirea anomaliilor congenitale și a morții fetale.57
probleme de sănătate maternă
bolile materne ca diabet zaharat sunt de mare îngrijorare în timpul sarcinii., Teratogeneza este asociată cu diabetul preexistent și gestațional. Riscul de anomalii congenitale crește în descendenții femeilor diabetice obeze. Utilizarea biguanidelor poate fi asociată cu alte efecte adverse perinatale. Utilizarea altor medicamente antihiperglicemice orale nu este recomandată în timpul sarcinii. Dieta sănătoasă și exercițiile fizice regulate pot ajuta la optimizarea greutății înainte de sarcină și la reducerea riscului de anomalii congenitale., Femeile cu diabet zaharat trebuie să participe la consiliere pre-concepție cu o echipă multidisciplinară, să optimizeze sănătatea generală și controlul glicemic și să revizuiască riscurile anomaliilor congenitale.58 defectele cardiace și ale tubului neural sunt cele mai frecvente malformații observate la fetușii mamelor diabetice pre-gestaționale.Femeile gravide cu scleroză multiplă (SM) ar trebui să ia în considerare cu atenție riscurile și beneficiile terapiei în curs de desfășurare pentru sănătatea mamei și a fătului., Imunosupresorul mitoxantrone și fingolimod sunt teratogene și trebuie prescrise numai cu contracepție strictă eficientă. Utilizarea Glatiramer acetat (GA), interferon beta-1a (IFNß-1A) și natalizumab nu a prezentat malformații sugestive de teratogenitate.60
pentru femeile gravide care suferă de poliartrită reumatoidă (RA), utilizarea medicamentelor modulatoare imune are un risc scăzut, permițând rezultate optime. AINS trebuie evitate în al treilea trimestru. Corticosteroizii în cea mai mică doză eficace ar putea fi utilizați pe toată durata sarcinii., Agenții antimalarici, sulfasalazina și azatioprina sunt opțiuni sigure în această stare. Metotrexatul și leflunomida sunt contraindicate deoarece sunt teratogene.Există unele dovezi ale unui risc ușor crescut de malformații congenitale la copiii născuți la femeile cu astm, deși nu este atribuită medicamentelor pentru astm. Medicamentele utilizate în mod obișnuit pentru astm sunt în general sigure. Este raportat un risc teratogen moderat de cromone.S-a constatat că dexametazona excesivă (DEX) administrată la femelele de șoarece gestante în timpul perioadelor de dezvoltare palatală induce o incidență crescută a palatoschizisului., Vitamina B12 este raportată pentru a preveni efectele teratogene ale Dex.63
