SECRETAGOGII insulinei
sulfonilureele au cel mai lung record de utilizare în managementul diabetului și au evoluat în ultimii 50 de ani de la agenții de primă, a doua și a treia generație. Sulfonilureele sporesc secreția de insulină după legarea cu receptorii membranei celulare β pentru a închide canalele SUR1 / Kir6.2. Scăderea glicemiei reprezintă 0.,Reducerea cu 5-2% A1C dar, din cauza hiperinsulinemiei, creșterea în greutate și hipoglicemia rămân principalele efecte adverse nedorite. Ultima generație de sulfoniluree au fost solicitate să exercite un efect asupra profilului lipidic, proteina C reactivă, factorul de necroză tumorală-α, și plasmă activator inhibitor (PAI)-1 concentrații, dar aceste observații rămân limitate la dimensiuni mici de studiu cu incertă implicații clinice. Studiile de rezultate disponibile se bazează în mare parte pe sulfoniluree de prima și a doua generație și au condus la rezultate contradictorii., Studiul proiectului de diabet al Grupului universitar (16) a sugerat un risc crescut de CV la pacienții tratați cu tolbutamidă, o sulfoniluree de primă generație. Aceste rezultate au fost criticate pe scară largă pe baza defectelor de proiectare a studiului. Mai mult, unele dovezi sugerează un risc mai mare de mortalitate cu sulfoniluree de primă generație, comparativ cu cele mai recente.
multe dezbateri au fost aprinse de un marginal semnificativ 16% (P = 0.,052) reducerea infarctului miocardic letal și non-letal în UKPDS, unde clorpropamida, glibenclamida sau glipizida au fost utilizate ca terapie inițială la pacienții diabetici nou diagnosticați fără complicații (1). De interes, totuși, acest efect a fost obținut în fața creșterii în greutate corporală de 4-5 kg în timpul urmăririi. Dacă constatarea trebuie văzută ca una pozitivă sau nu poate rămâne nerezolvată, dar exclude un efect dăunător al sulfonilureelor asupra riscului CV, lucru care a fost mult temut pe baza efectelor neselective ale acestor agenți asupra canalelor pancreatice și cardiace K-ATPase., Interacțiunea cu canalele cardiace SUR2A / Kir6 poate afecta precondiționarea ischemică, expunând pacienții la un risc crescut de CHD. Pe de altă parte, rezultatele experimentale arată că inhibiția sarcolemmal K + atp-aza canale reduce incidenta de aritmii ventriculare letale și îmbunătățește supraviețuirea atât în timpul infarct miocardic acut și de reperfuzie (17). Mai mult, afectarea precondiționării ischemice cardiace nu pare să apară cu sulfoniluree mai selective, cum ar fi glimepirida și gliclazida., Acesta din urmă a fost susținut că are un efect agregator antioxidant și antiplachetar și reprezintă baza tratamentului antidiabetic în studiul ADVANCE (11). Studiul a arătat că controlul glicemic intensiv inițiat cu gliclazidă, dar menținut prin adăugarea de agenți hipoglicemici multipli, după cum este necesar, a dus la o reducere nesemnificativă de 6% a evenimentelor macrovasculare majore (rata de risc 0,94, IÎ 95% 0,84–1,06; P = 0,32)., În total, este posibil să se concluzioneze că, deși nici un anumit efect cardioprotector nu poate fi atribuit sulfonilureelor, acestea nu par a fi o problemă de îngrijorare, în special dacă sunt aleși cei mai recenți compuși. Această viziune este susținută de o analiză retrospectivă mare care nu a reușit să identifice un semnal clar de siguranță. De exemplu, analiza bazelor de date privind auditul și Cercetarea Diabetului în Tayside Scoția (DARTS) și unitatea de Medicină și monitorizare (MEMO) (18) a sugerat o morbiditate și mortalitate CV mai mare la pacienții tratați cu sulfoniluree comparativ cu cei tratați cu metformină., Dimpotrivă, Gulliford și Latinovic (19) nu a reușit să demonstreze un semnificativ rata de risc pentru mortalitatea de orice cauză la pacienții diabetici tratați cu sulfoniluree, comparativ cu cei tratați cu metformină (HR 1.06, IÎ 95% 0.85–1.31; P = de 0,616).Meglitinidele pot fi considerate o evoluție a sulfonilureelor, deoarece sunt derivate din partea nonsulfonilureică a sulfonilureelor., Similar cu acesta din urmă, repaglinidă și nateglinida de a spori secreția de insulină prin legarea β-celulare sulfoniluree receptorilor dar la nivel de o altă subunitate, rezultând într-un debut mai rapid al acțiunii, timp de înjumătățire mai scurt, și mai mult fiziologice masă legate de răspunsul la insulină cu un risc redus de hipoglicemie severă. Tratamentul cu meglitinidă este asociat cu o reducere a A1C de 0,5-0,8%., Studiile de dimensiuni mici au indicat un efect limitat asupra profilului lipidic, PAI-1, lipoproteinei(a), homocisteinei, proteinei C reactive și concentrației de interleukină-6, similare, dacă nu puțin mai bune, cu cele observate cu sulfoniluree (20). Un accent deosebit a fost pus pe o mai mare eficacitate a meglitinide comparativ cu sulfoniluree în controlul hiperglicemiei postprandiale, un parametru care a fost asociat cu creșterea CV risc. Tratamentul de douăsprezece luni al pacienților diabetici cu repaglinidă sau gliburidă a fost asociat cu o reducere similară a A1C (-0.,9%), dar glucoză postprandială mai mică cu prima (148 vs. 180 mg / dl). Tratamentul cu repaglinidă fost, de asemenea, asociat cu o proporție mai mare de pacienți cu regres (>0.020 mm) din carotida intima-media thickness (52 vs 18%, P < 0.01) (20). Cu toate acestea, nu sunt încă disponibile date privind efectele meglitinidei asupra evenimentelor CV majore., De Nateglinidă și Valsartan în Toleranța Alterată la Glucoză Rezultate de Cercetare (NAVIGATOR) este o multinațional, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, fortat de titrare, 2 × 2 factorial design de studiu conceput pentru a evalua dacă tratamentul cu agent poate preveni dezvoltarea diabetului de tip 2 și/sau de a reduce riscul de CV boala (21). Rezultatele studiilor nu sunt așteptate până la sfârșitul anului 2009.,rezistența la insulină este un mecanism patogenetic central al diabetului de tip 2, care nu numai că contribuie la dezvoltarea hiperglicemiei, dar conferă și un risc independent pentru boala CV. Mai mult, rezistența la insulină joacă un rol important în dezvoltarea multor tulburări care cuprind sindromul metabolic (22). Prin urmare, sensibilizarea la insulină este o formă atractivă de tratament în încercarea de a îmbunătăți controlul metabolic și de a reduce riscul CV.
metformina a fost singurul sensibilizator disponibil de mai mulți ani., Ea exercită un efect predominant asupra sensibilității hepatice la insulină, deși o anumită acțiune este jucată și asupra mușchilor scheletici și a țesutului adipos. Metformina poate reduce A1C cu 0,5-1,5% și exercită efecte benefice, deși modeste, asupra factorilor tradiționali de risc pentru CV, reducerea tensiunii arteriale (23), îmbunătățirea profilului lipidic și menținerea, dacă nu scăderea, a greutății corporale datorită unui efect anorexiant ușor., Multe studii, deși nu toate, au arătat că metformina poate reduce stresul oxidativ și peroxidarea lipidelor, îmbunătățește starea pro-fibrinolitică prin reducerea nivelurilor circulante ale factorului PAI-1 și von Willebrand, împiedică agregarea plachetară, reduce inflamația de grad scăzut și îmbunătățește funcția endotelială. Pe baza acestor efecte pleiotropice au fost contabilizate rezultatele pozitive ale UKPDS. Analiza secundară a 342 pacienți diabetici supraponderali tratați cu metformină (Fig., 1) a arătat un efect benefic mai mare asupra tuturor punctelor finale legate de diabet, inclusiv o reducere a riscului de infarct miocardic cu 39% (P = 0, 01) comparativ cu 951 de pacienți tratați cu sulfoniluree sau insulină (24). Pe baza acestor rezultate și a analizei retrospective (19), a fost revendicat un efect cardioprotector al metforminei (25), iar terapia cu metformină a devenit un tratament standard de primă linie în aproape toate orientările naționale și internaționale.,
efectul sulfonilureei (Sulf) și metforminei comparativ cu controlul convențional al glicemiei asupra complicațiilor diabetului micro – și macrovascular în UKPDS. Adaptat de la Ref. 1 pentru datele privind sulfonilureele sau insulina (Ins) și din Ref. 24 pentru datele referitoare la metformină.,tiazolidindionele (TZDs) sunt agoniști ai receptorului activat de proliferatorul peroxizomului (PPAR)–γ, care intensifică acțiunea insulinei în principal asupra țesutului adipos, cu un efect favorabil exercitat și asupra mușchilor scheletici și ficatului (26). O mare parte a studiilor clinice preclinice, precum și de dimensiuni mici, s-au concentrat asupra markerilor CV sau a rezultatelor intermediare ale aterosclerozei pentru a oferi baza pentru postularea potențialelor efecte benefice ale acestor medicamente asupra riscului CV al pacienților diabetici., Un astfel de context a fost discutat pe larg într-o revizuire recentă de McGuire și Inzucchi (27).reducerea tipică A1C asociată cu utilizarea rosiglitazonei și pioglitazonei variază între 1,0 și 2,0%, dar modificările specifice medicamentului în profilul lipidic sunt exercitate de cele două medicamente., În cap-la-cap comparație și o meta-analiză a studiilor disponibile (28), s-a arătat că pioglitazona nu scade trigliceridele si creste HDL-colesterolul, cu un efect neutru asupra colesterolului LDL, în timp ce tratamentul cu rosiglitazonă este asociat cu o creștere a HDL precum și total și a LDL-colesterolului, cu un efect neutru asupra trigliceridelor. Pe lângă aceste efecte metabolice, TZDs poate scădea tensiunea arterială, reduce microalbuminuria (29) și exercită acțiune antiinflamatorie și antioxidantă împreună cu o creștere a nivelului de adiponectină.,după cum s-a menționat, s-au observat efecte pozitive în ceea ce privește punctele finale CV intermediare. De exemplu, tratamentul cu TZD este asociat cu îmbunătățirea funcției endoteliale, un număr mai mare de pacienți diabetici cu regresie a grosimii intimei-mediei carotide și mai puțin re-stenoză după implantarea stentului arterei coronare. Mai recent, studiul Periscop a comparat efectul pioglitazonei și glimepiridei asupra progresiei aterosclerozei prin ultrasonografie intravasculară la pacienții diabetici de tip 2 și boala coronariană (30)., Studiul a arătat o rată semnificativ mai mică de progresie a aterosclerozei coronariene cu pioglitazonă decât cu terapia cu glimepiridă.dintr-un număr de studii clinice randomizate controlate la scară largă, numai rezultatele studiului clinic prospectiv cu pioglitazonă în studiul evenimentelor macro-vasculare (PROACTIVE) (31) și o analiză intermediară a rosiglitazonei evaluată pentru rezultatul Cardiac și reglarea glicemiei în diabet (RECORD) (32) au fost publicate până în prezent., Studiul PROACTIVE a fost un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 5238 pacienți diabetici cu complicații macrovasculare stabilite, randomizați fie cu pioglitazonă în doză de 45 mg/zi, fie cu placebo adăugat la tratamentul antidiabetic existent. În comparație cu placebo, tratamentul cu pioglitazonă a fost asociat cu valori mai mici ale A1C (-0, 6%), trigliceride (-21 mg/dl), tensiune arterială sistolică (-3 mmHg) și valori mai mari ale colesterolului HDL (3, 9 mg/dl). O reducere semnificativă a punctului final compozit secundar predefinit al mortalității de orice cauză, infarctului miocardic non-letal și accidentului vascular cerebral (RR 0, 84, IÎ 95% 0, 72–0.,98; P = 0,027), deși punctul final primar compus (mortalitate de orice cauză, infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral, amputație majoră a piciorului, sindrom coronarian acut, revascularizare cardiacă sau a piciorului) nu a atins semnificație statistică (31). O analiză post-hoc la pacienții cu infarct miocardic anterior a arătat, de asemenea, efectul benefic semnificativ al pioglitazonei asupra punctului final prespecificat al infarctului miocardic fatal și nonfatal (reducerea riscului cu 20%; P = 0,045) și a sindromului coronarian acut (reducerea riscului cu 37%; P = 0,035)., Potențialul de reducere în aterosclerotice risc asociat cu pioglitazona este susținută de meta-analiză a 19 studii controlate care prezintă risc mai mic pentru un compozit de deces/infarct miocardic/avc (HR DE 0,82, 95% CI 0,72 DE–0.94; P = 0,005) (33).în prezent nu sunt disponibile studii pe termen lung finalizate la pacienți diabetici pentru rosiglitazonă. RECORDUL de încercare a înregistrat nici o diferență semnificativă statistic a riscului de spitalizare (HR DE 1,08, 95% CI 0.89–1.13; P = 0.43) sau mortalitatea (resurse umane ȘI 0,83, 95% CI 0,67–1.27; P = 0,46), ca urmare a CV cauza (32)., Rezultatele au fost confirmate în esență de raportul final al studiului (34). Analiza intermediară determinată de publicarea metaanalizei Nissen (35) raportând o creștere semnificativă a riscului de infarct miocardic (raportul de șanse 1,43, IÎ 95% 1,03-1,98; P = 0,03) și o creștere nesemnificativă a riscului de mortalitate CV (raportul de șanse 1,64, IÎ 95% 0,98–2,74; P = 0,06)., Acest raport a generat multe discuții din cauza limitărilor din analiza statistică (27) și a declanșat o reevaluare suplimentară a datelor disponibile, ducând la efectul incert al rosiglitazonei asupra riscului de infarct miocardic și deces din cauze CV (36).indiferent de semnalul de siguranță privind riscul de infarct miocardic, s-a demonstrat că ambele TZDs determină creștere în greutate, retenție de lichide și edem și pot agrava insuficiența cardiacă congestivă incipientă (CHF). În studiul PROACTIVE, spitalizarea pentru ICC a apărut la 5, 7% dintre pacienții tratați cu pioglitazonă, comparativ cu 4.,1% tratați cu placebo (P = 0, 007), fără o creștere evidentă a mortalității asociate insuficienței cardiace (25 față de 22 de cazuri) (31). În studiul RECORD, incidența spitalizării pentru ICC a fost mai mare la pacienții tratați cu rosiglitazonă decât în grupul de control (1, 7 comparativ cu 0, 8%; P = 0, 006) (32).cu un astfel de scenariu contradictoriu, cum putem reconcilia semnalele pozitive și negative pentru eficacitatea și siguranța TZDs asupra riscului CV? Nu există un răspuns evident la acest lucru, dar mai multe studii controlate la pacienți cu risc CV diferit sunt încă în desfășurare., În timp ce aceste studii trebuie monitorizate cu atenție, rezultatele lor sunt foarte necesare pentru a obține o evaluare mai bună a impactului real al TZDs asupra riscului CV al diabetului de tip 2. Totuși, o lecție este deja disponibilă. Într-adevăr, o selecție atentă a pacienților nu numai că poate reduce riscul de evenimente adverse severe (în special ICC) (37), dar poate identifica și acele persoane la care poate fi asigurat un beneficiu metabolic și CV mai mare.,inhibitorii α-glucozidazei acționează prin blocarea acțiunii α-glucozidazei intestinale, care hidrolizează oligozaharidele și polizaharidele derivate din dietă. Ca o consecință, acestea încetinesc digestia și absorbția carbohidraților și reduc excursia postprandială a glucozei. Acest efect de scădere a glicemiei are ca rezultat o reducere a A1C de 0,5-0,8%. O meta-analiză recentă de Hanefeld și colab. (38) confirmă faptul că, împreună cu un control glicemic îmbunătățit, acarboza poate, de asemenea, să scadă nivelul trigliceridelor, greutatea corporală și tensiunea arterială sistolică., Atunci când este utilizat la persoanele cu toleranță scăzută la glucoză, acarboza a încetinit progresia grosimii intimei-media carotide, cu o reducere de 50% a creșterii sale anuale comparativ cu placebo. Mai mult, în studiul STOP-NIDDM, un studiu multicentric dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pentru a evalua prevenirea diabetului prin acarboză la subiecții cu toleranță scăzută la glucoză, o reducere semnificativă a riscului de infarct miocardic (HR 0,09, IÎ 95% 0,01-0,72; P = 0,02) și o reducere a riscului relativ de 34% a incidenței noilor cazuri de hipertensiune arterială (HR 0,66, IÎ 95% 0,49–0,89; P = 0.,006) (39). Deși aceste rezultate necesită o confirmare suplimentară (40), au fost investigate mecanisme care pot explica acest efect pozitiv (41). Un efect major este atribuit prevenirii unei creșteri rapide a hiperglicemiei postprandiale, ducând la reducerea stresului oxidativ și a răspunsului inflamator, a concentrației de fibrinogen, a aderenței macrofagelor la endoteliu și a funcției endoteliale. Din acest punct de vedere, de interes sunt asemănările rezultatelor obținute cu metiglinidele, adică.,, o altă abordare terapeutică asociată cu un control glicemic postprandial mai eficient. Ambele tratamente s-au dovedit a îmbunătăți regresia intimei carotide-grosimea mediei (20).
