descrierea evenimentului
Războiul biologic este utilizarea deliberată a organismelor vii sau a toxinelor derivate din acestea, care provoacă boli la om, animale sau plante, în conflict sau atac terorist.1 Bioweapons, prin urmare, includ organismele vii și toxinele pe care le produc. Toxinele sunt compuși biologic activi,dar nu cresc sau se reproduc, 2 deși odată produse pot acționa singure fără a se baza pe organism.,3 în cazul unei toxine bioweapon, otrava produsă, mai degrabă decât microorganismul, este arma.2
Mai multe bacterii din genul Clostridium produc toxine și sunt considerate agenți potențiali de bioterorism.4,5 Clostridia sunt bacili gram-pozitivi, neîncapsulați, care formează spori, fermentativi, catalază-negativi, în formă dreptunghiulară.6,7 din aproximativ 90 de specii,mai puțin de 20 sunt cunoscute a fi asociate cu boli clinice la om, 5 inclusiv botulism, tetanos, gangrena de gaz și intoxicații alimentare.,4,5 Clostridium perfringens, care poate fi cel mai frecvent agent patogen bacterian,5 este omniprezent și se găsește în sol, apă și în tracturile gastro-intestinale ale mamiferelor, inclusiv ale oamenilor.8,9 descris pentru prima dată în 1892 supraviețuirea acestor bacterii în natură (chiar și în medii dure) se datorează endosporelor sale rezistente. Acești spori pot germina într-o durată extrem de scurtă de mai puțin de 10 minute într-un organism vegetativ.10 Există cinci tulpini de C. perfringens (desemnate tipuri A prin E4) care produc mai mult de 20 de toxine,11 Cel mai mare număr de orice bacterii.,12 principalele toxine letale identificate cu C. perfringens sunt alfa, beta, epsilon, iota și enterotoxină.6 Tip A C. perfringens, care produce alfa toxină, este cel mai frecvent asociat cu gastroenterită necomplicată la om și miozită și mionecroză, cunoscută și sub denumirea de gangrena gazoasă. Tipul C C. perfringens provoacă, de asemenea, boli la om, în special enterita necrotizantă și septicemia.13 singura utilizare cunoscută a C. perfringens ca armă biologică este în timpul celui de-Al Doilea Război Mondial de către Programul japonez de arme biologice, unitatea 731, care a folosit șrapnel contaminat cu C., perfringens în încercarea de a crește incidența și severitatea infecțiilor plăgilor la om.
toxina Epsilon, cel mai puternic clostridiale toxina după botulinică și tetanică neurotoxine,14 este o formeaza pori toxin9 făcute de C. perfringens tip B și D. 4 Acestea sunt organisme comensale ale căror gazdă primară este oaie, deși acestea sunt uneori izolate de alte ierbivore, cum ar fi capre și cattle15 și foarte rar oameni.16 infecția naturală afectează de obicei efectivele de animale,în special ovinele și caprinele, 9,15 în care produce enterotoxemie9 și boala renală pulpică.,7,17 Deși nu există rapoarte de deces la om, de la epsilon toxin15 și doar câteva rapoarte de boală la om,12 toxicității sale clinice și de patogeneză extrapolate de la animale fac un potențial de bioterorism agent.6 din acest motiv, Centrele Americane pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) au desemnat toxina epsilon ca agent biologic de categoria B împreună cu enterotoxina stafilococică B și ricina.Toxina Epsilon este produsă ca prototoxină, care este scindată de tripsină, alfa-chimotripsină și lambda-chimotripsină (ultimele două fiind produse și de C., perfringens) în forma activă.8,9,12 această formă activă este de aproximativ 1000 de ori mai toxică decât prototoxina.8,20 Într-o infecție naturală în ierbivore o doză mare de intraintestinal de toxina epsilon duce la creșterea permeabilitate intestinală, facilitând intrarea de C. perfringens din intestin în circulația sistemică cu raspandirea hematogena a tuturor organelor,12,21 în primul rând, creierul, plămânii și rinichii.8,9 toxina nu intră în celule și nu are activitate intracelulară.,21, mai Degrabă, se leaga de un receptor de pe mobil membrane22 și oligomerizes pentru a forma un por, creând o neselective difuzie canal hidrofil substanțe dizolvate.9,15,21,23 în acest fel este similar cu alte toxine care formează pori, în special aerolizina.Schimbările de ioni 9,12 prin acest por duc la o scădere rapidă a potasiului intracelular, la creșterea clorurii intracelulare și a sodiului și la o creștere mai lentă a calciului intracelular.9,21 efluxul de potasiu intracelular determină blebbarea membranei plasmatice, umflarea celulelor,Liza, 15 și moartea celulelor.,21 Această perturbare în endoteliul vascular duce la osmotic modificări, inclusiv extravazarea proteinelor serice și celule roșii din sânge și masive edema18 care implică creierul,24,25 rinichi, plămâni,26 și ficat,27 clinic manifesta ca edem cerebral,24,25 edem pulmonar,4,24,25 lichidului pericardic colecții,15,25,28 rinichi, edem,25 și probleme gastrointestinale.În studiile la animale, toxina epsilon administrată intravenos se acumulează preferențial în creier., Pe lângă formarea porilor, toxina epsilon perturbă și citoscheletul celular, 9 care îi permite să traverseze eficient bariera hemato-encefalică.9,30 modificările patologice sunt caracterizate prin focal la difuză14 necroza lichefactivă și edemul perivascular în capsula internă, talamusul,materia albă cerebeloasă, 12 și meningele.7 la doze mari, neurotoxicitatea toxinei epsilon se datorează stimulării neuronilor presinaptici, ceea ce duce la eliberarea excesivă de glutamat.12,14,31 într-o măsură mai mică, toxina epsilon determină, de asemenea, eliberarea dopaminei14 și a acidului gamma-aminobutiric (GABA).,31 deși controversată, s-a raportat că toxina epsilon acționează direct asupra mielinei în sistemul nervos periferic și central.12,30 în afară de creier, toxina epsilon se acumulează și în rinichi,26 unde poate apărea necroza cortexului renal (așa-numita „boală renală pulpică”).7,17
impactul potențial al unui bioweapon cu toxină epsilon asupra oamenilor trebuie extrapolat din studiile la animale., Studiile efectuate la ovine, caprine și mice4 sugerează că inhalarea de către oameni ar putea duce la deteriorarea celulelor endoteliale vasculare pulmonare, ducând la edem pulmonar cu permeabilitate ridicată și răspândire hematogenă la rinichi, inimă și sistemul nervos central.15 sistemul nervos central este ținta principală a toxinei epsilon.14 prin urmare, prezentarea cea mai semnificativă din punct de vedere clinic la om este stimularea neurologică datorată eliberării glutamatului neurotransmițător excitator.30 Aceasta se poate manifesta ca ataxie, slăbiciune,amețeli,32 tremurături, 27 și convulsii.,Coma 30 este o posibilă prezentare târzie.32 manifestările pulmonare datorate expunerii prin inhalare pot include iritație respiratorie, tuse, bronhospasm,dispnee, 32 sindrom de detresă respiratorie la adulți și insuficiență respiratorie.32 anomaliile cardiovasculare pot include tahicardie,hipotensiune arterială,32 sau hipertensiune arterială, 12 ducând la colaps cardiovascular ulterior.24 tulburările gastrointestinale se pot prezenta sub formă de greață, vărsături, diaree,29,32 crampe abdominale severe și distensie,29 și scăderea motilității intestinale.,Toxicitatea toxinei Epsilon poate determina hiperglicemie și glicozurie12 din cauza alterării metabolismului hepatic al glicogenului.Pancitopenia este o complicație tardivă care duce la sângerare, vânătăi și imunosupresie.32,33 studiile inițiale de laborator pot dezvălui anemie cauzată de hemoliză intravasculară, trombocitopenie, creșterea concentrațiilor serice de aminotransferază și hipoxie.Toxicitatea celulelor renale a fost demonstrată în studiile in vitro utilizând linii celulare renale umane, sugerând că insuficiența renală poate fi o caracteristică clinică a bolii umane.,12,34,35
producția de toxină epsilon ca bioweapon ar depinde cel mai probabil de sinteza chimică, mai degrabă decât de fermentarea din C. perfringens din cauza constrângerilor de timp și Finanțe.36 căile primare anticipate pentru diseminarea în masă a toxinei epsilon ar fi sub formă de aerosol,15,24,32,37 în produsele alimentare sau în apă.32 deoarece toxina epsilon este preluată din intestin la animalele bolnave, contaminarea alimentelor ar putea fi cea mai importantă și naturală cale pentru un atac bioterorist., Într-un atac de toxină cu aerosoli, prezumția este că toxina își păstrează potențialul dăunător timp de 8 ore odată eliberată.38 Pentru a utiliza toxina epsilon ca un sistem eficient de aerosoli armă biologică, teroriștii ar trebui să producă un aerosol respirabil de toxină purificată,39 cu particule variind de la 0,5 la 5 µm în diametru—”ideal” dimensiunea particulelor pentru absorbția în sistemul circulator, prin intermediul pulmonar traseu., Particulele din acest interval de dimensiuni rămân în aer pentru o perioadă prelungită de timp și sunt optime pentru a fi transportate în căile respiratorii distale, unde retenția și absorbția unei toxine sunt maximizate. În plus, aerosoli agenții trebuie să fie acoperite pentru a depăși forțele electrostatice și stabilizat împotriva factorilor de stres din mediu, cum ar fi lumina ultravioleta, umiditate schimburi, și de temperatură. În mod similar, agenții biologici infecțioși aerosolizați (de exemplu, sporii de antrax) ating cele mai mari rate de infecție în căile respiratorii distale.,38 cu toate acestea, spre deosebire de sporii de Bacillus anthracis, nu există dovezi că sporii de clostridia pot fi aerosolizați pentru a produce boala. Este important de reținut că toxina epsilon nu s-a dovedit a avea transmitere de la persoană la persoană.6
estimată doza letala de toxina epsilon este de 0,1 µg/kg intravenously20 și 1 µg/kg15 inhalationally, deși exact doza letală de inhalatoriu sau oral rute depinde în parte de interacțiunea cu toxina respiratorii sau gastro-intestinale mucosa20 de oameni. Debutul bolii se anticipează să aibă loc în decurs de 1 până la 12 ore de la expunere.,29 decesul poate surveni în decurs de 30 până la 60 de minute de la debutul simptomelor la animalele afectate20; astfel, debutul brusc al bolii clinice ar putea progresa rapid până la deces la om.15,20,32
recunoașterea se bazează pe înțelegerea clinică și aprecierea contextului prezentării, mai ales atunci când un grup de pacienți prezintă aceeași formă de boală.40 diagnosticul imediat al unui atac de toxină epsilon ar fi clinic și epidemiologic. Cultura C. perfringens este utilă numai dacă organismul însuși, nu toxina singură, a fost folosit în atac.,4 toxina Epsilon poate fi identificată prin reacția în lanț a polimerazei,testul imunosorbant legat de enzime (ELISA), spectroscopia de masă 9,39,3, 9 sau prin utilizarea anticorpilor monoclonali.39,41 Tampoane mucoasei nazale,39 acută ser, și, eventual, mostre de țesut ar trebui să fie colectate cât mai curând possible42 în cooperare cu autoritățile locale sau de stat la departamentul de sănătate sau CDC și trimis la o referință corespunzătoare facility33,42 prin intermediul laborator rețelei de răspuns. Acestea trebuie ambalate corespunzător pentru a-și păstra structura și/sau activitatea biologică., Deoarece aceste probe sunt, de asemenea, dovezi ale unei infracțiuni, acestea trebuie transportate într-o manieră care să mențină un lanț adecvat de custodie, așa cum este necesar pentru orice astfel de atac de bioterorism.
