Good Mood

farmacologie clinică

mecanism de acțiune

Rifaximina este un medicament antibacterian .la subiecții sănătoși, timpul mediu de atingere a concentrațiilor plasmatice maxime a fost de aproximativ o oră, iar Cmax medie a fost cuprinsă între 2, 4 și 4 ng/mL după administrarea unei doze unice și a unor doze multiple de XIFAXAN 550 mg.,absorbția sistemică a XIFAXAN (200 mg de trei ori pe zi)a fost evaluată la 13 subiecți provocați cu shigelloză în zilele 1 și 3 dintrei zile de tratament. Concentrațiile plasmatice ale rifaximinei și expunerileau fost scăzute și variabile. Nu au existat dovezi de acumulare de rifaximăîn urma administrării repetate timp de 3 zile (9 doze). Plasmatice maxime rifaximinconcentrations după 3 și 9 doze consecutive a variat de la 0.81 să 3.4 ng/mL onDay 1 și 0.68 să 2.26 ng/mL în Ziua 3. În mod similar, ultimele estimări ale ASC0 au fost de 6,95± 5,15 ng•h/mL în ziua 1 și de 7,83 ± 4.,94 ng * h / mL în ziua 3. XIFAXAN nu estepotrivit pentru tratarea infecțiilor bacteriene sistemice din cauza expunerii sistemice limitate după administrarea orală .expunerea medie la rifaximină (ASC τ) la pacienții cu antecedente de HE a fost de aproximativ 12 ori mai mare decât cea observată la subiecții sănătoși. Dintre pacienții cu antecedente de HE, ASC medie la pacienții cu insuficiență hepatică clasa C Child-Pugh a fost de 2 ori mai mare decât la pacienții cu insuficiență hepatică clasa A Child-Pugh .,

Sindromul Intestinului Iritabil Cu Diaree

La pacienții cu sindromul intestinului iritabil cu diaree(IBS-D) tratate cu XIFAXAN 550 mg de trei ori pe zi, timp de 14 zile, mediana Tmaxwas 1 oră și medii ale Cmax și Asctau au fost în general comparabile cu cele inhealthy subiecte. După doze multiple, ASC a fost de 1,65 ori mai mare decât cea din ziua 1 la pacienții cu IBS-D (Tabelul 2).,

Tabelul 2: Medie (± ds) ale Parametrilor Farmacocinetici ai ofRifaximin Următoarele XIFAXAN 550 mg de Trei Ori pe Zi, în IBS-D, Pacientii andHealthy Subiecte

Efect Alimentar La Subiecții Sănătoși

O masă bogată în grăsimi consumate cu 30 de minute înainte de a XIFAXANdosing la subiecții sănătoși amânată timp plasmatice de vârf concentrationfrom 0,75-1,5 ore și a crescut expunerea sistemică (ASC) de rifaximinby de 2 ori dar nu a afectat semnificativ Cmax.distribuția

Rifaximina se leagă moderat de proteinele plasmatice umane. Invivo, raportul mediu de legare a proteinelor a fost de 67.,5% la subiecții sănătoși și 62% la pacienții cu insuficiență hepatică când a fost administrat XIFAXAN.

Eliminare

timpul De înjumătățire este necesar ca rifaximina de la subiecții sănătoși atsteady-stat a fost de 5,6 ore și a fost de 6 ore în IBSD pacienți.într-un studiu in vitro, rifaximina a fost metabolizată în principal de CYP3A4. Rifaximina a reprezentat 18% din radioactivitatea plasmatică, ceea ce sugerează că rifaximina absorbită suferă o metabolizare extensivă.într-un studiu de echilibru al masei, după administrarea a 400 mg 14C-rifaximinoral la voluntari sănătoși, din 96.,94% recuperare totală, 96,62% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în fecale, mai ales ca medicament nemodificat, iar 0,32% a fost recuperată în urină, mai ales ca metaboliți, cu 0,03% ca medicament nemodificat.excreția biliară a rifaximinei a fost sugerată de un studiu separat în care rifaximina a fost detectată în bilă după colecistectomie la pacienții cu mucoasă gastrointestinală intactă.

populații specifice

insuficiență hepatică

expunerea sistemică la rifaximină a fost semnificativ crescută la pacienții cu insuficiență hepatică, comparativ cu subiecții sănătoși.,farmacocinetica rifaximinei la pacienții cu antecedente de HE a fost evaluată după administrarea de XIFAXAN 550 mg de două ori pe zi.Parametrii farmacocinetici au fost asociate cu o variabilitate mare și meanrifaximin expunerea (ASC τ) la pacienții cu antecedente de EL a fost highercompared la subiecții sănătoși. ASC τ la pacienții withhepatic depreciere de Clasa Child-Pugh a, B și C a fost de 10, 14 și 21-foldhigher, respectiv, comparativ cu subiecți sănătoși (Tabelul 3).,

Tabelul 3: Medie (± ds) ale Parametrilor Farmacocinetici ai ofRifaximin la Starea de Echilibru la Pacienții cu Antecedente de insuficiență Hepatică Encephalopathyby Clasa Child-Pugh*

Insuficiență Renală

farmacocinetica este necesar ca rifaximina la pacienții withimpaired funcția renală nu a fost studiată.

studii privind interacțiunile medicamentoase

efectul altor medicamente asupra Rifaximinei

Un studiu in vitro sugerează că rifaximina este un substrat al CYP3A4.In vitro, rifaximina este un substrat al glicoproteinei P,OATP1A2, OATP1B1 și OATP1B3. Rifaximina nu este un substrat al OATP2B1.,in vitro,în prezența inhibitorului glicoproteinei P, verapamil, raportul eflux al rifaximinei a fost redus cu mai mult de 50%. În aclinical interacțiune de droguri de studiu, valorile medii ale Cmax pentru este necesar ca rifaximina a fost crescut de 83 ori,de la 0.48 să 40.0 ng/mL; ASC∞ fost crescut de 124 ori, de la 2.54 to314 ng•h/mL după administrarea concomitentă a unei doze unice de XIFAXAN 550mg cu o doză unică de 600 mg de ciclosporină, un inhibitor al P-glicoproteina .ciclosporina este, de asemenea, un inhibitor al OATP, al proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP) și un inhibitor slab al CYP3A4., Nu se cunoaște corelația dintre inhibarea fiecărui transportor de către ciclosporină și creșterea expunerii la rifaximină.

Efect este necesar ca rifaximina Pe Alte Droguri

In vitro studii de interacțiune medicamentoasă valorile CI50 forrifaximin fost >50 micromolare (~60 mcg) pentru izoenzime CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C9,2C19, 2D6, și 2E1. In vitro, valoarea CI50 a rifaximinei pentru CYP3A4 a fost de 25micromolară. Pe baza studiilor in vitro, interacțiunea medicamentoasă semnificativă clinic prin inhibarea 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 și 3A4 de către rifaximină nu este de așteptat.,efectul inhibitor al rifaximinei asupra transportului glicoproteininei P a fost observat într-un studiu in vitro. Efectul rifaximinei asupra p-gptransporter nu a fost evaluat in vivo.în studiile in vitro, rifaximina la 3 micromolari a inhibat absorbția glucuronoconjugatului de estradiol prin OATP1B1 cu 64% și prin OATP1B3 cu 70%, în timp ce absorbția sulfatului de estronă prin OATP1A2 a fost inhibată cu 40%. Nu se cunoaște potențialul inhibitor al rifaximinei asupra acestor transportori la concentrațiile clinice relevante.,într-un studiu in vitro, s-a demonstrat că rifaximina induceCYP3A4 la concentrația de 0, 2 micromolari. Semnificative de inducție ofCYP3A4 enzimă folosind midazolam ca substrat a fost observată atunci când este necesar ca rifaximina wasadministered de trei ori pe zi, timp de 7 zile în doze de 200 mg și 550 mg doze în twoclinical studii de interacțiune medicamentoasă la subiecții sănătoși.

efectul de XIFAXAN 200 mg administrate oral la fiecare 8 ore timp de 3 zile și 7 zile pe farmacocinetica unei doze unice ofeither 2 mg midazolam intravenos sau 6 mg midazolam pe cale orală a fost evaluată inhealthy subiecte., Nici o diferență semnificativă a fost observată în systemicexposure sau eliminarea intravenoasă sau midazolam administrat oral sau majormetabolite, 1-hidroximidazolam, între midazolam administrat singur sau împreună withXIFAXAN. Prin urmare, XIFAXAN nu a fost demonstrat de a afecta în mod semnificativ intestinale orhepatic activitatea CYP3A4 de 200 mg de trei ori pe zi, regim de dozare.când doza unică de midazolam 2 mg a fost administrată oral după administrarea XIFAXAN 550 mg de trei ori pe zi timp de 7 zile și 14 zile la subiecți sănătoși, media ASC a midazolamului a fost de 3, 8% și 8.,Cu 8% mai mic decât atunci când midazolam a fost administrat în monoterapie. Media Cmaxof midazolam a fost mai mică de 4 până la 5% când XIFAXAN a fost administrat timp de 7-14 daysprior să midazolam forma de administrare. Acest grad de interacțiune nu este luat în considerareclinic semnificativ.,

Contraceptive Orale care Conțin Etinilestradiol Și Norgestimat

contraceptive orale studiu utilizate cu etichetă deschisă,design de crossover în 28 sănătoși subiecți de sex feminin, pentru a determina dacă XIFAXAN 200 mgorally administrat de trei ori pe zi, timp de 3 zile (regim de dozare pentru travelersdiarrhea) modificat farmacocinetica unei doze unice de o oralcontraceptive conțin 0.07 mg etinil estradiol și 0,5 mg norgestimat.Rezultatele au arătat că farmacocinetica dozelor unice de etinilestradiol și norgestimat nu a fost modificată de XIFAXAN.,

Un open-label contraceptive orale studiul a fost realizat in39 sănătoși subiecți de sex feminin, pentru a determina dacă XIFAXAN 550 mg oral administeredthree ori pe zi, timp de 7 zile a modificat farmacocinetica unei doze unice despre contraceptive orale continand 0,025 mg de etinilestradiol (EE) și 0,25 mgnorgestimate (NGM). Cmax medie de EE și NGM a fost mai mic cu 25% și 13%, după the7-zi XIFAXAN regim decât atunci când contraceptiv oral a fost administrat în monoterapie. Themean valori ale ASC de NGM metaboliți activi au fost mai mici cu 7%, la approximately11%, în timp ce ASC a EE nu a fost modificată în prezența este necesar ca rifaximina., Nu se cunoaște relevanța clinică a reducerilor C și ASC în prezența rifaximinei.

Microbiologie

Mecanismul De Acțiune

este necesar ca rifaximina este un semi-sintetic derivat de rifampicina andacts de legare la beta-subunitate a ADN-ului bacterian dependente de ARN polymeraseblocking unul din pașii în transcriere. Acest lucru duce la inhibarea sintezei proteinelor bacteriene și, prin urmare, inhibă creșterea bacteriilor.

rezistența la medicamente și rezistența încrucișată

rezistența la rifaximină este cauzată în principal de mutațiiîn gena rpoB., Aceasta modifică locul de legare la ARN polimeraza dependentă de ADN și scade afinitatea de legare a rifaximinei, reducând astfel eficacitatea.Rezistența încrucișată între rifaximină și alte clase de antimicrobiene nu a fost observată.

Activitate Antibacteriană

este necesar ca rifaximina a fost dovedit a fi activ împotriva următoarele patogeni atât in vitro, cât și în studiile clinice de infectiousdiarrhea descrise în Indicațiile de Utilizare și ( 1.1) secțiunea:

Escherichia coli (enterotoxigenic și enteroaggregativestrains).,

teste de sensibilitate

testele de sensibilitate In vitro au fost efectuate conform Institutului de standarde clinice și de laborator (CLSI).1,2,3 cu toate acestea, corelația dintre testarea sensibilității și rezultatul clinic nu a fost determinată.eficacitatea XIFAXAN administrat sub formă de 200 mg administrat oral de trei ori pe zi timp de 3 zile a fost evaluată în 2 studii randomizate, multicentrice,dublu-orb, controlate cu placebo la subiecți adulți cu diaree de călători.,Un studiu a fost realizat în locații clinice din Mexic, Guatemala și Kenya(Studiul 1). Celălalt studiu a fost realizat în Mexic, Guatemala, Peru și India(studiul 2). Probele de scaun au fost colectate înainte de tratament și 1 până la 3 zileurmând sfârșitul tratamentului pentru a identifica agenții patogeni enterici. Patogenul predominant în ambele studii a fost Escherichia coli.eficacitatea clinică a XIFAXAN a fost evaluată în funcție de timppentru a reveni la scaunele normale, formate și rezolvarea simptomelor., La primaryefficacy obiectiv a fost timp de la ultimul scaun neformat (TLUS), care a fost definit ca timpul de la ultimul scaun neformat trecut, după care cura clinice wasdeclared. Tabelul 4 afișează mediana TLUS și numărul de pacienți whoachieved vindecare clinică pentru intenția de a trata (ITT) de Studiu 1. Durata diareei a fost semnificativ mai scurtă la pacienții tratați cu Xifaxantan în grupul placebo. Mai mulți pacienți tratați cu XIFAXAN au fost clasificați ca cure clinice decât cei din grupul placebo.,

Tabelul 4: Răspuns Clinic în Studiul 1 (populație ITT)

Microbiologice eradicare (definit ca lipsa de abaseline patogen în cultură de fecale după 72 ore de terapie) ratele forStudy 1 sunt prezentate în Tabelul 5 pentru pacienții cu orice agent patogen la momentul inițial pentru subsetul de pacienți cu Escherichia coli la momentul inițial. Escherichiacoli a fost singurul agent patogen cu un număr suficient pentru a permite comparații betweentreatment grupuri.,

Chiar dacă XIFAXAN avut microbiologic activitate similare toplacebo, acesta a demonstrat o reducere semnificativă clinic a durata ofdiarrhea și o mai mare rata de vindecare clinică decât placebo. Prin urmare, patientsshould fi gestionată în funcție de răspunsul clinic la tratament, mai degrabă thanmicrobiologic răspuns.,

Table 5: Microbiologic Eradication Rates in Study 1Subjects with a Baseline Pathogen

	XIFAXAN	Placebo
Overall	48/70 (69)	41/61 (67)
E. coli	38/53 (72)	40/54 (74)

The results of Study 2 supported the results presentedfor Study 1., În plus, acest studiu a furnizat dovezi că subiecții treatedwith XIFAXAN cu febră și/sau sânge în scaun la momentul inițial au prelungit TLUS.Acești subiecți au avut rate de vindecare clinică mai mici decât cei fără febră sau sânge în scaun la momentul inițial. Mulți dintre pacienții cu febră și/sau sânge în thestool (dizenterie-ca sindroame diareice) a agenților patogeni invazivi, în primul rând Campylobacterjejuni, izolat în bază de scaun.,

de Asemenea, în acest studiu, majoritatea subiecților treatedwith XIFAXAN care a avut Campylobacter jejuni izolat ca un singur agent patogen atbaseline nu a reușit tratament și rezultate clinice, rata de vindecare pentru aceste patientswas 23.5% (4/17). În plus, pentru a nu fi diferit de placebo, themicrobiologic ratele de eradicare pentru subiecții cu Campylobacter jejuni isolatedat de referință au fost mult mai mici decât ratele de eradicare văzut pentru Escherichiacoli.,

Într-o altă etichetă deschisă, studiu farmacocinetic de oralXIFAXAN 200 mg administrată la fiecare 8 ore timp de 3 zile, 15 subiecți adulți werechallenged cu Shigella flexneri 2a, dintre care 13 dezvoltat diaree sau dysenteryand au fost tratați cu XIFAXAN., Deși această etichetă deschisă provocare proces a fost notadequate pentru a evalua eficacitatea de XIFAXAN în tratamentul ofshigellosis, următoarele observații s-au remarcat: opt subiecți receivedrescue tratamentul cu ciprofloxacină fie din cauza lipsei de răspuns toXIFAXAN tratament în termen de 24 de ore (2), sau pentru că au dezvoltat severedysentery (5), sau din cauza reapariției Shigella flexneri în scaun (1);cinci din cei 13 subiecți au primit ciprofloxacină deși nu au haveevidence de boli grave sau a recidivei.,

Encefalopatie Hepatică

eficacitate de XIFAXAN 550 mg administrat oral de două ori pe zi a fost evaluată într-un studiu randomizat, placebo-controlat, dublu-orb,multi-centrul de 6 luni, procesul de subiecți adulți din SUA, Canada și Russiawho au fost definite ca fiind în remisie (Conn scor de 0 sau 1) din hepaticencephalopathy (A). Subiecții eligibili au avut ≥2 episoade de HE asociate cu boală hepatică cronică în ultimele 6 luni.un total de 299 subiecți au fost randomizați pentru a li se administra fie xifaxan (n=140), fie placebo (n=159) în acest studiu., Pacienții au avut o vârstă medie de 56years (gama, 21-82 ani), 81% <65 de ani, 61% au fost de sex masculin și 86%Alb. La momentul inițial, 67% dintre pacienți aveau un scor Conn de 0, iar 68% aveau un grad anasterixis de 0. Pacienții au avut scoruri MELD de ≤10 (27%) sau de 11 până la 18 (64%) la momentul inițial. Nu au fost înrolați pacienți cu un scor MELD > 25.Nouă la sută dintre pacienți au fost din clasa Child-Pugh C. lactuloza a fost utilizată în mod concomitent de 91% dintre pacienții din fiecare braț de tratament al studiului.,Pe protocolul de studiu, pacienții au fost retrase din studiul afterexperiencing o descoperire EL episod. Alte motive pentru începutul studydiscontinuation incluse: reacții adverse (XIFAXAN 6%; placebo 4%), patientrequest să se retragă (XIFAXAN 4%; placebo 6%) și altele (XIFAXAN 7%; placebo 5%).

criteriul final principal de evaluare a fost timpul până la primul episod descoperit. Un episod descoperit deschis a fost definit ca marcatdeteriorarea funcției neurologice și o creștere a scorului Conn la gradul≥2., La pacienții cu un scor Conn inițial de 0, un HEepisode descoperit a fost definit ca o creștere a scorului Conn de 1 și a gradului asterixis de 1.

Descoperire evidentă A episoade au fost experimentate de 31 of140 subiecți (22%), în XIFAXAN grup și de 73 de 159 de pacienți (46%) în theplacebo grup pe parcursul 6 luni a perioadei de tratament. Comparația Kaplan-Meierestimările curbelor fără evenimente a arătat că XIFAXAN a redus semnificativ riscul de progres cu 58% în timpul perioadei de tratament de 6 luni., Prezentat mai jos inFigure 1 este curba Kaplan-Meier fără evenimente pentru toți subiecții (n=299) în studiu.

Figura 1: Kaplan-Meier Eveniment-Gratuit Curves1 în Studiu(Timpul până la Prima Descoperire de-A Episod de până la 6 Luni de Tratament, Zi 170)(Populație ITT)

Notă: Deschide diamante și triunghiuri reprezintă censoredsubjects.

1 fără evenimente se referă la non-apariția luidescoperire HE.,

atunci Când rezultatele au fost evaluate de către followingdemographic și caracteristicile inițiale, efectul tratamentului XIFAXAN 550mg în reducerea riscului de descoperire fățiș CĂ recurenta a fost consecvent pentru:sex, de bază Comanda scor, durata de curent remisie și diabet. Thedifferences în efectul tratamentului nu a putut fi evaluată în followingsubpopulations datorită dimensiunii reduse a eșantionului: non – Alb (n=42), de bază MELD>19 (n=26), Clasa Child-Pugh C (n=31), și cei fără tratament concomitent lactuloseuse (n=26).,

A-legate de spitalizari (spitalizari directlyresulting de la EL, sau spitalizari complicat de EL) au fost raportate pentru 19of 140 de subiecți (14%) și 36 de 159 de pacienți (23%), în XIFAXAN și placebogroups respectiv. Compararea estimărilor Kaplan-Meier de eveniment-gratuit curvesshowed XIFAXAN a redus semnificativ riscul de A-legate de spitalizari by50% în 6 luni perioada de tratament. Compararea estimărilor Kaplan-Meierdin curbele fără evenimente este prezentată în Figura 2.,

Figura 2: Kaplan-Meier Eveniment-Gratuit Curves1 în PivotalHE Studiu (Timpul până la Prima A Legate de Spitalizare în EL de Studiu de până la 6 Monthsof Tratament, Zi 170) (Populație ITT)

Notă: Deschide diamante și triunghiuri reprezintă censoredsubjects.

1event-free se referă la non-apariție ofHE legate de spitalizare.,

Sindromul Intestinului Iritabil Cu Diaree

eficacitate de XIFAXAN pentru tratamentul IBS-D a fost înființată în 3, randomizat, multicentric, dublu-orb,controlate cu placebo, la pacienții adulți.

studiile 1 și 2-Design

primele două studii, studiile 1 și 2 au avut un design identic. În aceste studii, un total de 1258 pacienții întâlnire Roma II criterii forIBS* au fost randomizați pentru a primi XIFAXAN 550 mg de trei ori pe zi (n=624) orplacebo (n=634) timp de 14 zile, urmată apoi de 10 săptămâni de tratament-freeperiod., Criteriile Roma II clasifică în continuare pacienții IBS în subtipuri 3: diaree-IBS predominante (IBS-D), Constipație-IBS predominante (IBS-C), oralternating IBS (obiceiuri intestinale alternând între diaree și constipație).Pacienții cu IBS-D și IBS alternativ au fost incluși în studiile 1 și 2.XIFAXAN este recomandat pentru utilizare la pacienții cu IBS-D.

*Roma II Criterii: Cel puțin 12 săptămâni, care au nevoie nu consecutiv, în ultimele 12 luni de disconfort abdominal sau durere, care are două din threefeatures: 1. Ușurat cu defecare; și / sau 2., Debutul asociat cu achange în frecvența scaunului; și / sau 3. Debutul asociat cu o schimbare a formei (aspectului)scaunului.

Simptome Care Cumulativ Susținerea Diagnosticului De IrritableBowel Sindromul

scaune Anormale de frecvență (pentru scopuri de cercetare”anormal” poate fi definit ca mai mult de 3 scaune pe zi și mai mică de 3 scaune pe săptămână); scaune Anormale forma (lumpy/greu sau vrac/waterystool); tulburări de scaun pasaj (strecurat, de urgență, sau sentimentul de incompleteevacuation); Trecerea de mucus; Balonare sau senzație de distensie abdominală .,

studiul 3 – Design

studiul 3 a evaluat tratamentul repetat la adulți cu IBS-Dmeeting Roma III criterii** timp de până la 46 săptămâni. Un total de 2579 au fost înscriși pentru a primi XIFAXAN în regim deschis timp de 14 zile. Din 2438 pacienți evaluabili, 1074(44%) au răspuns la tratamentul inițial și au fost evaluați pe parcursul a 22 săptămâni pentru răspunsul continuu sau reapariția simptomelor IBS. Un total de 636 de pacienți au avut recurență simptomatică și au fost randomizați în faza dublu-orb a studiului., Acești pacienți au fost programate pentru a primi XIFAXAN 550 mg de trei ori pe zi (n=328) sau placebo (n=308) pentru două suplimentare de 14 zile repeta treatmentcourses separate de 10 săptămâni. A Se Vedea Figura 3.

Figura 3: Procesul 3 Studiu de Design

IBS-D a populației din cele trei studii a avut o medie de vârstă de 47 de ani (interval: 18 88) ani, din care aproximativ 11% de pacienți cu vârsta≥65 de ani, 72% au fost de sex feminin și 88% au fost de culoare Albă.,* * Roma III criterii: dureri abdominale recurente saudisconfort (senzație de disconfort care nu este descrisă ca durere) cel puțin 3 zile/lună în ultimele 3 luni asociate cu două sau mai multe dintre următoarele: 1.Îmbunătățirea cu defecare; 2. Asociată cu o modificare a frecvenței scaunului; 3. Debutul asociat cu o schimbare a formei (aspectului) scaunului.studiile 1 și 2 au inclus 1258 pacienți cu IBS-D (309 XIFAXAN,314 placebo); (315 XIFAXAN, 320 placebo)., Criteriul final principal de evaluare, atât pentru trialswas proporția de pacienți care au obținut adecvate de relief de IBS semne andsymptoms pentru cel puțin 2 de 4 săptămâni în prima lună după 14 zile de tratament.Adecvate de relief a fost definit ca un răspuns de „da” la următoarele săptămânal SubjectGlobal de Evaluare (SGA) întrebare: „În ceea ce privește simptomele IBS, comparativ la cum te-ai simțit înainte de a începe studiul de medicamente, ai, în ultimele 7 zile, a avut adecvate de relief de simptome IBS? .,Tabelul 6: ameliorarea adecvată a simptomelor IBS în timpul lunii după două săptămâni de tratament studiile au examinat un punct final compus care a definit răspunsul prin măsurile de durere abdominală legate de IBS și consistența scaunului.,Pacienții au fost lunar răspuns dacă s-au întâlnit atât de următoarele criterii:

• prezentat o scădere ≥30% reducere față de valoarea inițială în durere abdominală pentru ≥2 săptămâni în prima lună după 2 săptămâni de tratament
• a avut o săptămână înseamnă consistența scaunului scor <4 (scaun moale) pentru ≥2 săptămâni în prima lună după 2 săptămâni de tratament

Mai mult pacienții tratați XIFAXAN au fost lunar respondersfor dureri abdominale și consistența scaunului în Studiile 1 și 2 (vezi Tabelul 7).,

Tabelul 7: Eficiența Ratele de Răspuns în studiul 1 și 2During pe Lună în Următoarele Două Săptămâni de Tratament

Proces 3 – Rezultatele

În ȚINTĂ 3, 2579 pacienții au fost programate pentru a primi aninitial 14 zile s-a deschis XIFAXAN urmate de 4 saptamani de tratament-gratuit follow-up. La sfârșitul perioadei de urmărire, pacienții au fost evaluați pentru răspunsul la tratament., Pacienții au fost considerați un răspuns dacăau obținut ambele următoarele:

• ≥30% îmbunătățire față de valoarea inițială a scorului săptămânal mediu al durerii abdominale pe baza întrebării zilnice: „în ceea ce privește simptomele IBS specifice ale durerii abdominale, pe o scară de 0-10, care a fost cea mai gravă durere abdominală legată de IBS în ultimele 24 de ore? „Zero” înseamnă că nu ai deloc durere; „zece”înseamnă cea mai gravă durere posibilă pe care ți-o poți imagina”.,
• cel puțin o reducere cu 50% a numărului de zile într-o săptămână, cu o consistență zilnică a scaunului Bristol de tip 6 sau 7, comparativ cu valoarea inițială, unde 6=bucăți pufoase cu margini zdrențuite, un scaun muschi; 7=scaun apos, fără bucăți solide; în întregime lichid.

Raspuns au fost apoi urmată de o reapariție a theirIBS legate de simptome de durere abdominală sau moale/apos consistența scaunului pentru pana la 20 de tratament-gratuit săptămâni.,

atunci Când pacienții au prezentat recurență a simptomelor lor ofabdominal durere sau moale/apos coerența scaun pentru 3 săptămâni de la rolling4 săptămâni, au fost randomizate în regim dublu-orb, placebo-controlledrepeat fază de tratament. De 1074 pacienți care au răspuns la open-label XIFAXAN, 382experienced o perioadă de simptom inactivitate sau scădere, care nu requirerepeat tratament de timp au întrerupt, inclusiv la pacienții whocompleted la 22 de săptămâni după tratamentul inițial cu XIFAXAN. A Se Vedea Figura 3.,

au fost 1074 (44%) Din 2438 pacienți evaluabili care au răspuns la tratamentul inițial cu ameliorarea durerii abdominale și a stării de scaun. Rata de răspuns pentru fiecare simptom IBS în timpul fazei deschise a studiului 3 este similară cu ratele observate în studiile 1 și 2 (vezi Tabelul 7). Un total de 636 de pacienți au prezentat ulterior recurența semnelor și simptomelor și au fost randomizați în faza de tratament repetat. Timpul mediu de recurență pentru pacientii care au prezentat răspuns inițial în timpul openlabel faza withXIFAXAN a fost de 10 săptămâni (interval de la 6 la 24 de săptămâni).,

XIFAXAN și cei tratați cu placebo au avut similarbaseline IBS simptom scorurile la data de recurență și randomizare până la thedouble-orb de faza, dar simptom scorurile au fost mai puțin severă decât la studiu preluare de fază deschisă.pacienții au fost considerați a avea semne și simptome recurenteprin următoarele criterii: o revenire a durerii abdominale sau lipsa de scaun timp de cel puțin 3 săptămâni în timpul unei perioade de urmărire de 4 săptămâni., La primaryendpoint în dublu-orb, placebo-controlat parte din proces a fost theproportion de pacienți care au răspuns la tratamentul se repeta în bothIBS legate de dureri abdominale și consistența scaunului astfel cum sunt definite mai sus în 4 săptămâni după prima repetați tratamentul cu XIFAXAN. Primar analysiswas realizată folosind cel mai rău caz metoda analizei în cazul în care pacienții cu <4 zile de jurnal într-o săptămână sunt considerați ca non-respondenți pentru thatweek.,

Mai mulți pacienți cărora li s-a administrat XIFAXAN au răspuns lunar la durerea abdominală și la consistența scaunului în analiza primară din studiul 3(vezi Tabelul 8).,

Table 8: Efficacy Responder Rates in Trial 3 in aGiven Week for at Least 2 Weeks During Weeks 3 to 6 of the Double-Blind, FirstRepeat Treatment Phase

	Placebo (n=308) n (%)	XIFAXAN (n=328) n (%)	Treatment Difference (95% CI*)
Combined Responder †: Abdominal Pain and Stool Consistency Responders‡	97 (31)	125 (38)	7% (0.9%, 16.,9%)
Dureri Abdominale Răspuns ( ≥30% reducere la dureri abdominale)	130 (42)	166 (51)	9% (1.6%, 17.0%)
Scaun Consistență Răspuns ( ≥50% reducere față de valoarea inițială în zile/săptămână, cu scaune moi sau apoase)	154 (50)	170 (52)	2% (-4.7%, 11.0%)
*Intervalele de Încredere au fost derivate pe baza CMH testadjusting pentru centrul și pacienților timp de recurență în faza de întreținere., † Principal final de evaluare ‡ Subiecții au fost IBS legate de dureri abdominale și consistența scaunului răspuns dacă au fost atât săptămânal IBS legate de dureri abdominale răspuns și săptămânal stoolconsistency răspuns într-o săptămână pentru cel puțin 2 săptămâni în timpul Săptămâni de la 3 la 6 dublu-orb repeta prima fază de tratament. Răspunsul săptămânal în durerea abdominală legată de IBS a fost definit ca o îmbunătățire de 30% sau mai mare de la bază în scorul săptămânal mediu al durerii abdominale., Răspunsul săptămânal la scaun a fost definit ca o reducere cu 50% sau mai mare a numărului de zile într-o săptămână, cu consistența scaunului de tip 6 sau 7, comparativ cu valoarea inițială. Valoarea P pentru acest criteriu final compozit a fost < 0.05.

Treizeci și șase de 308 (11.7%) dintre pacienții tratați cu placebo și 56 of328 (17.1%) din XIFAXAN-a tratat pacienți au răspuns la prima repetare tratamentși nu au reapariția de simptome și semne prin tratament-freefollow perioada (10 săptămâni după primul tratament repetate)., Rata de răspuns a fost de 5,4%, cu un interval de încredere de 95% (1,2% până la 11,6%).

1. Metode de diluare teste de sensibilitate antimicrobiene pentru bacterii care cresc Aerobically; aprobat Standard ediția a IX-a. Document CLSIM07-A9. Wayne, PA: Institutul de standarde clinice și de laborator, 2012.

2. Metode pentru testarea susceptibilității antimicrobiene a bacteriilor anaerobe; standard aprobat ediția a opta. Documentul CLSI M11-A8.Wayne, PA: Institutul de standarde clinice și de laborator, 2012.

3., Standarde de performanță pentru testarea susceptibilității antimicrobiene; douăzeci și patrulea supliment Informațional. Documentul CLSI M100-S2. Wayne, PA: Institutul de standarde clinice și de laborator, 2014.