Good Mood

ZOCOR (simvastatină) este un agent de scădere a lipidelor derivat sintetic dintr-un produs de fermentație al Aspergillus terreus.
după ingestia orală, ZOCOR, o lactonă inactivă, este hidrolizată la forma β-hidroxiacidă corespunzătoare. Acesta este principalul metabolit și un inhibitor al 3-hidroxi-3-methylglutaryl-coenzima a (HMG-CoA) reductaza, enzima care catalizează o mai devreme și care limitează rata pas în biosinteza de colesterol., Studiile clinice arată ZOCOR a fi extrem de eficient în reducerea colesterolului plasmatic total (total-C), low-density lipoprotein colesterol (LDL-C), trigliceride (TG) și foarte joasă densitate lipoproteine (VLDL-C) concentrațiile și creșterea lipoproteinelor cu densitate mare (HDL-C) în heterozigotă familială și non-familială forme de hipercolesterolemie și hiperlipidemie mixtă, atunci când crescute ale colesterolului a fost un motiv de îngrijorare și dieta singur a fost insuficientă. Răspunsurile marcate sunt observate în decurs de 2 săptămâni, iar răspunsurile terapeutice maxime apar în decurs de 4-6 săptămâni., Răspunsul este menținut în timpul continuării tratamentului. Când tratamentul cu ZOCOR este oprit, colesterolul și lipidele revin la nivelurile anterioare tratamentului.
forma activă a simvastatinei este un inhibitor specific al HMG-CoA reductazei, enzima care catalizează conversia HMG-CoA în mevalonat. Deoarece conversia HMG-CoA în mevalonat este o etapă timpurie în calea biosintetică a colesterolului, nu este de așteptat ca tratamentul cu ZOCOR să determine o acumulare de steroli potențial toxici., În plus, HMG-CoA este, de asemenea, metabolizat ușor înapoi la acetil-CoA, care participă la multe procese biosintetice din organism.
În studiile la animale, după administrarea orală, simvastatina a avut o selectivitate ridicată pentru ficat, unde a atins concentrații substanțial mai mari decât în țesuturile nevizate. Simvastatina suferă o extracție extensivă de primă trecere în ficat, locul principal de acțiune, cu excreția ulterioară a medicamentului în bilă. Expunerea sistemică a formei active de simvastatină la om s-a dovedit a fi mai mică de 5% din doza orală., Din aceasta, 95% se leagă de proteinele plasmatice umane.
În Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), efectul asupra mortalității totale ale tratamentului cu ZOCOR, pentru o perioadă medie de 5,4 ani a fost evaluată în 4,444 pacientii cu boala coronariana (CHD) și valoarea inițială totală-C 212-309 mg/dL (5.5-8.0 mmol/L). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, ZOCOR a redus riscul de deces cu 30%, de deces de CHD cu 42% și de a avea un infarct miocardic non-fatal verificat în spital cu 37%., ZOCOR a redus riscul de a suferi proceduri de revascularizare miocardică (altoire bypass coronarian sau angioplastie coronariană transluminală percutanată) cu 37%. La pacienții cu diabet zaharat riscul unui eveniment coronarian major a fost redus cu 55%. În plus, ZOCOR a redus semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare fatale și non-fatale (accident vascular cerebral și atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%.,
În Inima Protection Study (HPS), efectele tratamentului cu ZOCOR, pentru o durată medie de 5 ani au fost evaluate în 20,536 pacienți, cu sau fără hiperlipidemie, care au fost la risc de boala coronariana (CHD), evenimente din cauza diabet zaharat, antecedente de accident vascular cerebral sau alte boli cerebrovasculare, a vaselor periferice, boala, sau CHD. La momentul inițial, 33% aveau niveluri de LDL sub 116 mg/dL; 25% aveau niveluri cuprinse între 116 mg/dL și 135 mg/dL; iar 42% aveau niveluri mai mari de 135 mg/dl.,
în acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, ZOCOR 40 mg / zi comparativ cu placebo a redus riscul mortalității totale cu 13%, datorită reducerii deceselor de CHD (18%). De asemenea, ZOCOR a scăzut cu 27% riscul de evenimente coronariene majore (un criteriu final compus care cuprinde decese non-letale de infarct miocardic sau CHD). ZOCOR a redus necesitatea procedurilor de revascularizare coronariană (inclusiv grefarea bypass coronarian sau angioplastia coronariană transluminală percutanată) și a procedurilor de revascularizare periferică și a altor proceduri de revascularizare non-coronariană cu 30% și, respectiv, 16%., ZOCOR a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25%. Mai mult, ZOCOR a redus riscul de spitalizare pentru angina pectorală cu 17%. Riscurile evenimentelor coronariene majore și evenimentelor vasculare majore (un criteriu final compus care cuprinde evenimente coronariene majore, accident vascular cerebral sau proceduri de revascularizare) au fost reduse cu aproximativ 25% la pacienții cu sau fără CHD, inclusiv diabetici și pacienți cu boală periferică sau cerebrovasculară., În plus, în cadrul subgrupului de pacienți cu diabet zaharat, ZOCOR a redus riscul de a dezvolta complicații macrovasculare, inclusiv proceduri de revascularizare periferică (chirurgie sau angioplastie), amputări ale membrelor inferioare sau ulcere ale picioarelor cu 21%. Reducerile de risc produse de ZOCOR atât în cazul evenimentelor vasculare majore, cât și în cazul evenimentelor coronariene majore au fost evidente și consecvente indiferent de vârsta, sexul, valorile inițiale ale LDL-C, HDL-C, TG, apolipoproteina a-I sau apolipoproteina B, prezența sau absența hipertensiunii arteriale, valorile creatininei până la limita de intrare de 2.,3 mg/dL, prezența sau absența medicamentelor cardiovasculare inițiale (adică aspirina, beta-blocantele, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau blocanții canalelor de calciu), starea de fumat, consumul de alcool sau obezitatea. Până la 5 ani, 32% dintre pacienții din grupul placebo au luat o statină (în afara protocolului de studiu), astfel încât reducerile de risc observate subestimează efectul real al simvastatinei.,
Într-un studiu multicentric, placebo-controlat studiu clinic în 404 pacienți folosind cantitative angiografie coronariană, ZOCOR a încetinit progresia aterosclerozei coronariene și a redus dezvoltarea de noi leziuni si noi ocluzii totale, întrucât leziunile aterosclerotice coronariene în mod constant s-a înrăutățit peste patru ani, la pacienții care au primit tratamentul standard.,
analize de Subgrup din 2 studii, inclusiv un total de 147 de pacienți cu hipertrigliceridemie (Fredrickson tip IV hiperlipidemie) a demonstrat că ZOCOR la doze de 20 până la 80 mg/zi a redus TG 21 la 39% (placebo: 11 la 13%), LDL-C 23 la 35% (placebo:+1 +3%), non-HDL-C 26 la 43% (placebo: de la 1 la 3%), și a crescut HDL-C cu 9 la 14% (placebo: 3%).,
Într-o altă analiză de subgrup din 7 pacienți cu dysbetalipoproteinemia (Fredrickson tip III hiperlipidemie), ZOCOR la o doză de 80 mg/zi a redus LDL-C, inclusiv lipoproteinele cu densitate intermediară (IDL) cu 51% (placebo: 8%) și VLDL-C + IDL de 60% (placebo: 4%).
Farmacologie: farmacodinamică: ZOCOR este un inhibitor specific al HMG-CoA reductazei, enzima care catalizează conversia HMG-CoA în mevalonat. Cu toate acestea, la doze terapeutice, enzima nu este complet blocată, permițând astfel să fie disponibile cantități biologic necesare de mevalonat., Deoarece conversia HMG-CoA în mevalonat este o etapă timpurie în calea biosintetică a colesterolului, nu este de așteptat ca tratamentul cu ZOCOR să determine o acumulare de steroli potențial toxici. În plus, HMG-CoA este metabolizat ușor înapoi la acetil-CoA, care participă la multe procese biosintetice din organism.
deși colesterolul este precursorul tuturor hormonilor steroizi, simvastatina nu sa dovedit a avea niciun efect clinic asupra steroidogenezei., Simvastatina nu a determinat o creștere a litogenicității biliare și, prin urmare, nu este de așteptat să crească incidența calculilor biliari.
studii clinice: s-a demonstrat că ZOCOR reduce atât concentrațiile normale, cât și cele crescute ale LDL-C. LDL este format din VLDL și este catabolizat predominant de receptorul LDL cu afinitate ridicată. Mecanismul efectului de scădere a LDL-C al ZOCOR poate implica atât reducerea concentrației de colesterol VLDL, cât și inducerea receptorului LDL, ceea ce duce la scăderea producției și creșterea catabolismului LDL-C. Apo B scade, de asemenea, substanțial în timpul tratamentului cu ZOCOR., Deoarece fiecare particulă LDL conține o moleculă de apo B și, din moment ce puțin apo B se găsește în alte lipoproteine, acest lucru sugerează cu tărie că ZOCOR nu numai că determină pierderea colesterolului din LDL, dar reduce și concentrația particulelor LDL circulante. În plus, ZOCOR crește HDL-C și reduce TG plasmatic. Ca urmare a acestor modificări, raporturile total-C la HDL-C și LDL-C la HDL-C sunt reduse.
implicarea LDL-C în aterogeneză a fost bine documentată în studiile clinice și patologice, precum și în multe experimente pe animale., Studiile epidemiologice au stabilit că totalul ridicat-C, LDL-C și apo B sunt factori de risc pentru boala coronariană, în timp ce HDL-C ridicat și apo A-I sunt asociate cu un risc scăzut.
În 4S, efectul tratamentului cu ZOCOR asupra mortalității totale a fost evaluat la 4444 pacienți cu CHD și colesterol total inițial 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/l)., În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pacienții cu angină pectorală sau un infarct miocardic anterior (im) au fost tratați cu dietă, îngrijire standard și fie ZOCOR 20-40 mg zilnic (n=2221), fie placebo (n=2223) pentru o durată mediană de 5,4 ani. Pe parcursul studiului, tratamentul cu ZOCOR a condus la reduceri medii ale valorilor total-C, LDL-C și TG de 25%, 35% și, respectiv, 10% și la o creștere medie a valorilor HDL-C de 8%. ZOCOR a redus riscul de deces (Figura 1) cu 30%, p=0,0003 (182 de decese în grupul ZOCOR față de 256 de decese în grupul placebo)., Riscul de deces al CHD a fost redus cu 42%, p=0,00001 (111 vs 189). ZOCOR, de asemenea, a scăzut riscul de evenimente coronariene majore (CHD moartea plus spital, verificată și tăcut miocardic non-letal) (Figura 2), cu 34%, p<0.00001 (431 de pacienți vs 622 pacienții cu unul sau mai multe evenimente). Riscul de a avea un IM non-fatal verificat în spital a fost redus cu 37%. ZOCOR a redus riscul de curs de revascularizare miocardică prin proceduri (bypass coronarian sau angioplastie coronariană transluminală percutanată) cu 37%, p<0.,00001 (252 pacienți comparativ cu 383 pacienți). În plus, ZOCOR a redus semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare letale plus non-letale (accident vascular cerebral și atacuri ischemice tranzitorii) cu 28% (p=0, 033, 75 pacienți față de 102 pacienți). Nu a existat o diferență semnificativă statistic între grupuri în ceea ce privește mortalitatea non-cardiovasculară.
ZOCOR a redus riscul evenimentelor coronariene majore într-o măsură similară în intervalul valorilor inițiale totale și ale LDL-C., Riscul de deces la pacienții cu vârsta ≥60 de ani a scăzut cu 27%, iar la pacienții <60 de ani cu 37% (p<0,01 în ambele grupe de vârstă). Deoarece au existat doar 53 de decese de sex feminin, efectul ZOCOR asupra mortalității la femei nu a putut fi evaluat în mod adecvat. Cu toate acestea, ZOCOR a diminuat riscul de a avea evenimente coronariene majore cu 34% (p=0, 012, 60 femei față de 91 femei cu unul sau mai multe evenimente). La pacienții cu diabet zaharat riscul evenimentelor coronariene majore a fost redus cu 55%, p=0, 002 (24 pacienți comparativ cu 44 pacienți). (A se vedea Figura 1 și Figura 2.,)
faceți Clic pe pictograma pentru a vedea tabelul/diagrama/imagine
faceți Clic pe pictograma pentru a vedea tabelul/diagrama/imagine
Risc Mare de Boala Coronariana (CHD) sau Existente Boala Coronariana: În HPS, efectele tratamentului cu ZOCOR au fost evaluate în 20,536 pacienți, cu sau fără hiperlipidemie, care au fost la risc de boala coronariana (CHD), evenimente din cauza diabet zaharat, antecedente de accident vascular cerebral sau alte boli cerebrovasculare, a vaselor periferice, boala, sau CHD., În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, studiu controlat cu placebo, 10,269 pacienți au fost tratați cu ZOCOR 40 mg/zi și 10,267 pacienți au fost tratați cu placebo, pentru o durată medie de 5 ani. La momentul inițial, 6,793 pacienți (33%) au avut LDL-C nivelurile de mai jos 116 mg/dL; 5,063 pacienți (25%) a avut valori cuprinse între 116 mg/dL și 135 mg/dL; și 8,680 pacienți (42%) au avut niveluri mai mari de 135 mg/dL.
tratamentul cu ZOCOR 40 mg / zi comparativ cu placebo a redus riscul mortalității totale cu 13 % (p=0, 0003) datorită reducerii cu 18% a deceselor cauzate de CHD (p=0, 0005)., De asemenea, ZOCOR a scăzut cu 27% riscul evenimentelor coronariene majore (un criteriu final compus format din im non-letal sau deces de boală coronariană) (p<0, 0001). ZOCOR a redus nevoia de supuși unei intervenții de revascularizare coronariană (inclusiv bypass coronarian sau angioplastie coronariană transluminală percutanată) și periferici și alte non-intervenții de revascularizare coronariană cu 30% (p<0,0001) și 16% (p=0,006), respectiv. ZOCOR a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25% (p<0.,0001), atribuibil unei reduceri cu 30% a AVC ischemic (p<0, 00001). În plus, ZOCOR a redus riscul de spitalizare pentru angină pectorală cu 17% (p<0.00001). Riscurile evenimentelor coronariene majore și evenimentelor vasculare majore (un criteriu final compus care cuprinde evenimente coronariene majore, accident vascular cerebral sau proceduri de revascularizare) au fost reduse cu aproximativ 25% la pacienții cu sau fără CHD, inclusiv diabetici și pacienți cu boală periferică sau cerebrovasculară., În plus, în subgrupul de pacienți cu diabet zaharat, ZOCOR a redus riscul de a dezvolta complicații macrovasculare, inclusiv periferice proceduri de revascularizare (chirurgie sau angioplastie), amputatii de membre inferioare, sau ulcere picior cu 21% (p=0.0293). Reducerile de risc produse de ZOCOR atât în cazul evenimentelor vasculare majore, cât și în cazul evenimentelor coronariene majore au fost evidente și consecvente indiferent de vârsta, sexul, valorile inițiale ale LDL-C, HDL-C, TG, apolipoproteina a-I sau apolipoproteina B, prezența sau absența hipertensiunii arteriale, valorile creatininei până la limita de intrare de 2.,3 mg / dL, prezența sau absența medicamentelor cardiovasculare inițiale (adică aspirina, beta-blocantele, inhibitorii ECA sau blocanții canalelor de calciu), starea de fumat, consumul de alcool sau obezitatea. Până la 5 ani, 32% dintre pacienții din grupul placebo au luat o statină (în afara protocolului de studiu), astfel încât reducerile de risc observate subestimează efectul real al simvastatinei.
În studiul Anti-aterom multicentric, efectul terapiei cu ZOCOR asupra aterosclerozei coronariene a fost evaluat prin angiografie coronariană cantitativă la bărbații și femeile hipercolesterolemice cu boală coronariană., În acest studiu randomizat, dublu-orb, studiu clinic controlat, 404 pacienții cu valori ale colesterolului total 212 308 mg/dL (5,5 la comentarii: 8,0 mmol/L) și valoarea medie inițială a LDL valoarea de 170 mg/dL (4.4 mmol/L) au fost tratați cu măsurile convenționale și cu ZOCOR 20 mg/zi sau placebo. Angiogramele au fost evaluate la momentul inițial, doi și patru ani. Un total de 347 pacienți au avut o angiogramă inițială și cel puțin o angiogramă de urmărire. La pacienții care au primit placebo, leziunile aterosclerotice coronariene s-au agravat într-o manieră aproape liniară., În contrast, ZOCOR a încetinit semnificativ progresia leziunilor, măsurată în angiograma finală, prin modificarea medie per pacient a diametrelor lumenului minim (p=0,005) și mediu (p=0,026) (obiective finale co-primare, indicând boala focală și respectiv difuză), precum și a stenozei diametrului procentual (p=0,003). De asemenea, ZOCOR a scăzut semnificativ proporția pacienților cu leziuni noi (13% ZOCOR față de 24% placebo, p=0,009) și cu ocluzii totale noi (5% față de 11%, p=0,04)., Modificarea medie per pacient a diametrelor medii și minime ale lumenului, calculată prin compararea angiogramelor în subgrupul de 274 de pacienți care au avut proiecții angiografice corespunzătoare la momentul inițial, doi și patru ani, este prezentată după cum urmează (figurile 3 și 4). (A se vedea figurile 3 și 4.)
faceți Clic pe pictograma pentru a vedea tabelul/diagrama/imagine
faceți Clic pe pictograma pentru a vedea tabelul/diagrama/imagine
rezultatele a 3 studii separate reprezentând răspuns doza de simvastatină la pacienții cu hipercolesterolemie primară sunt prezentate în TABEL după cum urmează: (a se Vedea tabelul.,)
Faceți clic pe pictogramă pentru a vedea tabelul/diagrama/imaginea
În studiul comparativ cu doza superioară, o treime dintre pacienți au obținut o reducere a LDL-C de 53% sau mai mult la doza de 80 mg. Reducerea procentuală a LDL-C a fost, în esență, independentă de nivelul inițial. În schimb, reducerea procentuală a trigliceridelor a fost legată de nivelul inițial al TG. Dintre cei 664 pacienți randomizați la 80 mg, 475 pacienți cu TG plasmatică ≤ 2, 25 mmol/l (200 mg/dL) au prezentat o reducere mediană a TG de 21%, în timp ce la 189 pacienți cu hipertrigliceridemie (> 2.,25 mmol / l), reducerea mediană a TG a fost de 36%. În aceste studii, pacienții cu TG > 4.0 mmol/L (350 mg/dL) au fost excluse.
În studiu Multicentric Combinate Hiperlipidemie randomizat, 3-perioada de studiu încrucișat, 130 de pacienți cu hiperlipidemie combinată (LDL-C>130 mg/dL și TG: 300-700 mg/dL) au fost tratați cu placebo, ZOCOR 40 și 80 mg/zi timp de 6 săptămâni., În mod dependent de doză, ZOCOR 40 și respectiv 80 mg/zi a scăzut valoarea medie a LDL-C cu 29 și 36% (placebo: 2%) și valoarea mediană a TG cu 28 și 33% (placebo: 4%) și a crescut valoarea medie a HDL-C cu 13 și 16% (placebo: 3%) și apolipoproteina A-I cu 8 și 11% (placebo: 4%).
Într-un studiu clinic controlat, 12 pacienți în vârstă de 15-39 de ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă au primit simvastatin 40 mg/zi în doză unică sau divizată în 3 prize, sau 80 mg/zi în 3 prize. Reducerile medii ale LDL-C pentru dozele de 40 mg și 80 mg au fost de 14%, respectiv 25%., Un pacient cu funcție absentă a receptorului LDL-C a prezentat o reducere a LDL-C de 41% la doza de 80 mg.
Studii Clinice la copii și adolescenți (10-17 ani): Într-un dublu-orb, studiu controlat cu placebo, 175 de pacienți (99 băieții adolescenți și 76 post-menarchal fete) 10-17 ani (vârsta medie de 14,1 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (heFH) au fost randomizați pentru a simvastatină sau placebo, timp de 24 săptămâni (bază de studiu). Includerea în studiu a necesitat o valoare inițială a LDL-C între 160 și 400 mg/dL și cel puțin un părinte cu un nivel LDL-C >189 mg/dl., Doza de simvastatină (o dată pe zi seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, de 20 mg în a doua 8 săptămâni și, ulterior, de 40 mg. Într-o prelungire de 24 de săptămâni, 144 de pacienți au ales să continue tratamentul și au primit simvastatină 40 mg sau placebo.
ZOCOR a scăzut semnificativ concentrațiile plasmatice de total-C, LDL-C, TG și Apo B. rezultatele extensiei la 48 de săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul de bază.
După 24 de săptămâni de tratament, valoarea medie a realizat LDL-C valoarea a fost de acord de 124, 9 mg/dL (interval: 64.0-289.0 mg/dL) în ZOCOR 40 mg de grup, comparativ cu 207.8 mg/dL (interval: 128.0-334.,0 mg/dL) în grupul placebo.
ZOCOR a redus valoarea medie inițială total-C cu 26,5% (placebo: 1,6% mai mult față de valoarea inițială), LDL – C de 36.8% (placebo: 1.1% creștere față de valoarea inițială), median TG cu 7,9% (placebo: 3.2%), și înseamnă Apo B nivelurile de 32.4% (placebo: 0.5%), iar creșterea medie HDL-C cu 8,3% (placebo: 3.6%).
siguranța și eficacitatea dozelor de peste 40 mg pe zi nu au fost studiate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatină în copilărie pentru reducerea morbidității și mortalității la vârsta adultă nu a fost stabilită.,
Farmacocinetica: Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizat în vivo corespunzătoare β-hydroxyacid, L-654,969, un puternic inhibitor al HMG-CoA reductazei. Inhibarea HMG-CoA reductazei este baza pentru un test în studiile farmacocinetice ale metaboliților β-hidroxiacizi (inhibitori activi) și, după hidroliza bazei, inhibitori activi plus latenți (inhibitori totali). Ambele sunt măsurate în plasmă după administrarea de simvastatină.,
într-un studiu de dispunere cu simvastatină marcată cu 14C, 100 mg (20 µCi) de medicament a fost administrat sub formă de capsule (5 X 20 mg) și sânge, urină și fecale colectate. Treisprezece procente din radioactivitate au fost recuperate în urină și 60% în fecale. Acesta din urmă reprezintă echivalentul absorbit al medicamentului excretat în bilă, precum și medicamentul neabsorbit. Mai puțin de 0, 5% din doză a fost recuperată în urină sub formă de inhibitori ai HMG-CoA reductazei., În plasmă, inhibitorii reprezintă 14% și 28% (inhibitori activi și totali) ai ASC a radioactivității totale, indicând faptul că majoritatea speciilor chimice prezente au fost inhibitori inactivi sau slabi.
atât simvastatina cât și l-654969 se leagă de proteinele plasmatice umane (95%). Metaboliții majori ai simvastatinei prezenți în plasma umană sunt L-654969 și patru metaboliți activi suplimentari. Disponibilitatea L-654969 în circulația sistemică după administrarea orală a unei doze de simvastatină a fost estimată utilizând o perfuzie., doza de referință de L-654969; valoarea sa dovedit a fi mai mică de 5% din doză. Prin analogie cu modelul de câine, simvastatina este bine absorbită și suferă o extracție extensivă de primă trecere în ficat, locul principal de acțiune, cu excreția ulterioară a echivalentelor medicamentoase în bilă. În consecință, disponibilitatea medicamentului activ la circulația generală este scăzută.
În studiile de proporționalitate doză utilizând doze de simvastatină de 5, 10, 20, 60, 90 și 120 mg nu a existat o abatere substanțială de la liniaritatea ASC a inhibitorilor în circulația generală cu o creștere a dozei., În raport cu starea de repaus alimentar, profilul plasmatic al inhibitorilor nu a fost afectat atunci când simvastatina a fost administrată imediat înainte de o masă de testare.
farmacocinetica dozelor unice și multiple de simvastatină a arătat că nu s-a produs nicio acumulare de medicament după doze multiple. În toate studiile farmacocinetice menționate anterior, concentrația plasmatică maximă a inhibitorilor a avut loc la 1, 3 până la 2, 4 ore după administrare.,
Într-un studiu la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 mL/min), concentrațiile plasmatice totale inhibitori după o doză unică de a legate de HMG-CoA reductază au fost de aproximativ două ori mai mari decât la voluntarii sănătoși.
într-un studiu la 12 voluntari sănătoși, simvastatina la doza maximă de 80 mg nu a avut niciun efect asupra metabolizării substraturilor sondei CYP3A4 midazolam și eritromicină., Aceasta indică faptul că simvastatina nu este un inhibitor al CYP3A4 și, prin urmare, nu este de așteptat să afecteze concentrațiile plasmatice ale altor medicamente metabolizate de CYP3A4.
deși mecanismul nu este pe deplin înțeles, s-a demonstrat că ciclosporina crește ASC a inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Creșterea ASC pentru acidul simvastatin se datorează probabil, în parte, inhibării CYP3A4 și / sau OATP1B1. (Vezi contraindicații.)
într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creștere de 2, 7 ori a expunerii la simvastatină acidă, probabil datorită inhibării CYP3A4., (vezi miopatie / rabdomioliză sub precauții).
într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de amlodipină a determinat o creștere de 1, 6 ori a expunerii la simvastatină acidă (vezi miopatie/rabdomioliză sub precauții).
într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a unei doze unice de niacină cu eliberare prelungită 2 g cu simvastatină 20 mg a dus la o creștere modestă a ASC a simvastatinei și a acidului simvastatin și a Cmax a concentrațiilor plasmatice ale acidului simvastatin. (vezi miopatie / rabdomioliză sub precauții).,
căile specifice ale metabolismului acidului fusidic în ficat nu sunt cunoscute, cu toate acestea, interacțiunea dintre acidul fusidic și inhibitorii HMG-CoA reductazei care sunt metabolizați de CYP3A4 poate fi suspectată. (vezi miopatie / rabdomioliză sub precauții).
riscul de miopatie este crescut de nivelurile ridicate de activitate inhibitoare a HMG-CoA reductazei în plasmă. Inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot crește concentrațiile plasmatice ale activității inhibitoare a HMG-CoA reductazei și pot crește riscul de miopatie (vezi contraindicații, miopatie/rabdomioliză sub precauții și interacțiuni).