Introduzione
È pratica comune quando si riportano i risultati di studi clinici sul cancro esprimere il beneficio di sopravvivenza in base all’hazard ratio (HR) di un’analisi di sopravvivenza come “riduzione del rischio di morte” di un importo pari a 100 × (1 ora) %. Affermare, ad esempio, che “il farmaco X riduce il rischio di morire del 40%”, basato su un HR di sopravvivenza osservato di 0,60, è un modo tipico di comunicare i benefici di sopravvivenza., Occorre prestare particolare attenzione nell’interpretazione di tali affermazioni, poiché una riduzione del “pericolo” di un evento implica una riduzione del rischio solo in un senso particolare e limitato. Questo documento chiarirà la differenza tra un rischio relativo e un rischio relativo. Ampliando le precedenti brevi spiegazioni offerte in,, evidenziamo l’importanza di questa differenza e dimostriamo in termini pratici che 1 meno l’HR non dovrebbe essere interpretato come una riduzione del rischio nel senso comunemente inteso del termine., L’obiettivo di questo documento è quindi quello di promuovere una migliore comprensione del tipo di riduzione del rischio che un hazard ratio implica, chiarendo così l’intento nella comunicazione tra professionisti e ricercatori e stabilendo una base accurata e realistica per comunicare con i più importanti stakeholder—i pazienti.,
Se qualificato non oltre, una “riduzione del rischio” di un evento trasmette una implicita durata dell’effetto nel senso che si è portati a credere che per una frazione della popolazione l’intervento terapeutico in questione sia in grado di eliminare la possibilità che l’evento si verifichi. Questo può essere un modo accurato di riassumere il beneficio di sopravvivenza in un contesto di rischio acuto, in un punto di riferimento appropriato oltre il quale tale rischio acuto è stato praticamente superato., Pertanto, nello studio dei risultati nella sepsi grave, ad esempio, è opportuno valutare il beneficio di sopravvivenza confrontando la percentuale di decessi in un braccio sperimentale e di controllo a 28 giorni di post‐randomizzazione nell’unità di terapia intensiva e calcolare un vero rischio relativo o una riduzione del rischio. Le curve di sopravvivenza in questo ambiente sono bifasiche e dopo una rapida caduta dal plateau., L’ipotesi implicita è che il tasso di mortalità dovuto all’evento di sepsi acuta dopo 28 giorni sia molto basso rispetto alla finestra iniziale di 4 settimane, e che 28 giorni siano quindi un tempo ragionevole in cui valutare il beneficio duraturo dell’intervento.
Tuttavia, in contesti come il cancro metastatico allo stadio terminale, in cui la morte correlata alla malattia (e troppo spesso prossima) è una realtà per la stragrande maggioranza dei pazienti, il concetto di riduzione del rischio di morte come descritto sopra non è applicabile., Piuttosto, il rischio di morte e qualsiasi riduzione relativa del pericolo (misurata da 1 meno l’HR) a causa di un particolare trattamento, diventa più rilevante. Il “pericolo” è un rischio istantaneo, al contrario di un rischio cumulativo. In termini laici, il rischio di un evento in un certo punto di tempo t può essere pensato come la possibilità che tale evento si verifichi al tempo t, data la sopravvivenza libera da eventi fino a t (vedere anche le spiegazioni in,). Questo rischio è piccolo in qualsiasi intervallo di tempo molto breve, ma ha un effetto cumulativo significativo nel tempo—in modo efficace descrive un tasso di eventi., Una riduzione del rischio (tasso) di morte significa che la sopravvivenza è prolungata, ma non che il rischio di morte è stato evitato. Ad esempio, supponiamo che una particolare diagnosi di malattia porti con sé un rischio dell ‘ 1% di morire, al giorno. Ciò significa che le probabilità di sopravvivere 1 giorno con questa diagnosi sono del 99%. Il giorno seguente porta le stesse possibilità di sopravvivenza, data questa ipotesi di pericolo, quindi le probabilità di sopravvivere 2 giorni sono 0.99 × 0.99 = 0.98. Con ogni giorno portando una probabilità del 99% di sopravvivenza, la probabilità di sopravvivere 2 settimane è 0,9914 = 0.,87, e le probabilità di sopravvivenza a 6 mesi e 1 anno possono essere mostrate rispettivamente 0,16 e 0,03. Se un trattamento efficace riduce il rischio di morte del 40% (cioè, si traduce in un HR di 0,60), il pericolo è solo 0,6% al giorno, il che significa che le probabilità di sopravvivere 1 giorno con questa diagnosi sono 99,4%, le probabilità di sopravvivere 2 giorni sono 0,994 × 0,994 = 0,988, e così via. Continuando a moltiplicare queste probabilità, le probabilità di sopravvivenza a 6 mesi e 1 anno possono essere dimostrate 0,33 e 0,11. Quindi, mentre una riduzione del rischio del 40% (HR = 0.,60) è senza dubbio un effetto di trattamento impressionante, le probabilità di sopravvivenza oltre 1 anno sono sottili in entrambi i bracci di trattamento in questo esempio, e in nessun punto nel seguire il paziente è la riduzione relativa del rischio di morte pari al 40%. Un’illustrazione più formale che chiarisca le implicazioni di questo esempio è fornita nella sezione successiva.
Esempio basato sulla sopravvivenza esponenziale
Nella pianificazione di studi oncologici con endpoint di sopravvivenza, i tempi di evento esponenziale sono tipicamente assunti e spesso un’approssimazione ragionevole, specialmente per la sopravvivenza globale., In questo quadro, considerare un’ipotetica coorte di controllo con sopravvivenza globale mediana di 6 mesi e un gruppo comparativo di pazienti il cui trattamento si traduce in una riduzione del 40% del rischio di morte, cioè un HR = 0,60. Figura Figure11 mostra le distribuzioni di sopravvivenza risultanti per il gruppo sperimentale (a) e di controllo (b), indicato rispettivamente con SE(x) e SC(x). La riduzione relativa del rischio di morte fino a qualsiasi punto temporale x è data da 1 meno la percentuale di pazienti deceduti fino al tempo x nel braccio di trattamento rispetto al braccio di controllo., Questo può essere espresso come
Distribuzioni di sopravvivenza esponenziale per un braccio sperimentale (a) e un braccio di controllo (b). Le forme distributive sono SE (x) = exp θ(−rθx) per (a) e SC(x)= exp ex(−θx) per (b), assumendo hazard rate θ= 0.116 per il braccio di controllo (con sopravvivenza mediana di 6 mesi) e hazard ratio r = 0.60. Il beneficio di sopravvivenza assoluto è massimizzato a x = (1 / θ) (log r r/(r − 1)).,
Si può dimostrare che questa riduzione del rischio è inferiore a 1 − r in tutti i punti di osservazione post‐basale e per qualsiasi hazard ratio r< 1 (vedere Appendice). In altre parole, la riduzione relativa del rischio di morte è sempre inferiore all’hazard ratio. È anche una funzione decrescente del punto temporale in cui viene valutata. Ad esempio,nell’esempio della figura Figura1, 1, una riduzione del rischio del 40% implica riduzioni del rischio del 25% e solo del 14% nei tassi di mortalità a 1 anno e a 2 anni, rispettivamente.,
Un modo alternativo di valutare il beneficio del trattamento consiste nel considerare la sopravvivenza relativa in un dato momento, espressa come rapporto tra la proporzione di sopravvivenza nel braccio di controllo e quella nel braccio sperimentale. Anche questo è talvolta messo in relazione con l’hazard ratio, sebbene sia una misura delle probabilità di sopravvivenza relative (controllo rispetto al trattamento sperimentale) piuttosto che una misura del rischio relativo di morte (trattamento sperimentale rispetto al trattamento di controllo)., Il vantaggio di questa prospettiva è che deriva naturalmente da una considerazione delle distribuzioni di sopravvivenza e non richiede “inversione” per calcolare i tassi di mortalità. Ma anche la connessione tra l’hazard ratio e i tassi di sopravvivenza relativi è debole. Nell’ipotesi della sopravvivenza esponenziale, esiste solo un punto x post-basale in cui la sopravvivenza relativa (rapporto di controllo rispetto al braccio sperimentale) è uguale all’hazard ratio. Questo può essere dimostrato come il caso di xr=1θ (log r rr − 1), dove θ è il tasso di pericolo della distribuzione della sopravvivenza di controllo., Una caratteristica interessante della sopravvivenza esponenziale è che xr è anche il punto in cui la differenza di sopravvivenza assoluta tra le distribuzioni sperimentali e di controllo è massimizzata (vedi Appendice). A questo punto di massima separazione, da alcuni contabilizzando il punto più favorevole in cui valutare il beneficio di sopravvivenza, il rapporto di sopravvivenza relativo è uguale all’hazard ratio r, ma il rischio relativo di morte (sperimentale rispetto al controllo) è considerevolmente maggiore di r, cioè la riduzione del rischio è molto inferiore a 1-r. Nell’esempio di Figura Figura11 con r = 0.,60, il beneficio di sopravvivenza assoluto è massimizzato a xr = 11 mesi, a quel punto la riduzione del rischio di morte è del 26%.
dopo Aver mostrato che la riduzione del rischio relativo, fino a qualsiasi punto x è una funzione decrescente di x con valore massimo pari a 1 ora solo in x= 0, e anche che la sopravvivenza relativa (controllo contro braccio sperimentale) è uguale a HR solo ad uno specifico post‐punto di baseline, è anche importante per il giusto equilibrio di precisare che il relativo aumento della sopravvivenza (rapporto di sperimentale contro il braccio di controllo) fino al punto x è una funzione crescente di x, da un minimo di 1,0 x= 0., L’implicazione di ciò è che in punti temporali distanti dalla linea di base, sebbene la relativa riduzione del rischio di morte sia molto piccola, questa è essenzialmente una caratteristica della piccola percentuale di pazienti sopravvissuti in entrambi i bracci e l’aumento relativo della sopravvivenza è abbastanza grande. Nell’esempio della figura Figura1,1, la riduzione relativa del rischio di morte a 2 anni è del 14%, ma la probabilità di sopravvivenza fino a quel punto nel braccio sperimentale è oltre tre volte maggiore rispetto al braccio di controllo (19% contro 6%).
