4.1.2成長ホルモン受容体(d3-GHR)におけるExon3のゲノム欠失
GHRのExon3は、それぞれ251bpから577bpと1821bpに位置する二つのほぼ同一のレトロエレメントに隣接している。 いくつかの個体はこれら二つのレトロエレメントの相同組換えを示し、2つを産生する。,7-kbの欠失は、GHRGHRの二つの異なるアイソフォームを生じさせる：エクソン3（fl-GHRまたはfl/fl）を保持する全長GHRと、エクソン3欠失GHR（d3-GHR）は、ホモ接合（d3/d3）またはヘテロ接合（fl/d3）のいずれかである。 エクソン3の欠失は、アミノ酸残基7-28の欠如およびN末端に近いアミノ酸置換A6Dを生成する。73これは、両方のGHRアイソフォームの親和性、結合能力、または内在化に影響を与えないが、GHRのリガンド誘導活性化を促進することができる細胞外ドメインの微妙なコンフォメーションの変化を誘導する図。 1).,73,80西部の人口のおよそ50%はfl-GHRのためのhomozygousであり、30-40%はheterozygous(fl-GHR/d3GHR)であり、10-20%はd3変形のためのhomozygousである。73,80
予備的研究では、この欠失がGHRs機能に重大な影響を及ぼすとは考えていなかった。81,82しかし、その後の報告は、差動GH transductionとの関連を示しました。80
in vitro研究では、d3-GHRのホモ二量体およびヘテロ二量体の転写活性がfl-GHRホモ二量体の転写活性よりも約30％高いことが示されている。,80この点で、d3-GHRの変形を運ぶGH不十分な子供の臨床調査は組換えの人間GHとの処置へのよりよい応答を報告しました。80,83GH欠損成人では、しかし、いくつかの研究、84、85ではなく、すべて、86はd3-GHRキャリアにおけるGH治療に対するこのより大きな感受性を示しています。
いくつかの研究、主に多施設、遡及的、および比較的少数の患者を対象として、先端巨大症におけるd3-GHR対立遺伝子の影響に対処している。,87-96d3-GHRバリアントを運ぶ患者は、血清GHとIGF-I濃度との間に密接な関係を示した;具体的には、与えられたIGF-I血清濃度のために、GHレベルはd3-GHRキ87同様に、d3-GHRの存在は、SSA治療中および外科的介入後の両方で、IGF-Iレベルの上昇を伴う生化学的不一致の結果のより高い頻度に関連していたが、 この点に関して、先端巨大症の84人の患者のシリーズでは、生化学的不一致の結果を提示した人の70％がd3-GHR対立遺伝子キャリアであった。,90さらに、単一のセンターからの先端巨大症患者の最大のシリーズの一つでは、89ヘテロ二量体d3/fl-GHRを有する患者、および特にホモ二量体d3/d3-GHRを有する患者は、より活発な疾患、糖尿病の高い割合、および手術、SSAおよび/または放射線療法のいずれかで適切な生化学的制御を達成する確率が低いことを示した。 さらに、IGF-Iレベルは、fl-GHR対立遺伝子を有する患者と比較して、d3-GHRのホモおよびヘテロ接合患者で高かった。, さらに、不十分な生化学的制御は、fl/fl-GHRであった患者の54％、d3/fl-GHRを有する患者の55％、および77％のd3-GHR対立遺伝子のホモ接合であった患者で観察された。 この研究は、実際には、治療中または治療後の持続的な上昇IGF-Iレベルの最良の予測因子は、d3-GHR対立遺伝子の存在であり、基礎GH/IGF-Iレベル、年齢、または腫瘍サイズよりもさらに良好な予測値を有することを示唆した。89
先端巨大症およびその結果におけるd3-GHRの潜在的な役割は、いくつかのよく知られた研究で特に取り上げられている。,89-91,94,97,98それらのどれも微妙な違いは、体重、ボディマス指数、およびそれらの二つのマクロアデノーマの割合に関して発見されたが、この対立遺伝子の存在と基礎または生化学的特性との間に有意な関連を見つけられませんでした。,91,94長期フォローアップの間のcomorbiditiesの開発のこのexonの削除の潜在的な影響に回って、ある調査はd3-GHRの変形のキャリアのブドウ糖にosteoarthropathy、椎骨骨折、dolicocolonおよびcolonicのポリープのより大きい有病率、また正常な許容を、維持するより大きい確率を、記述しました。,92,93,97
PEGによる治療に対する応答については、91、94患者が単独療法でPEGを受けた二つの研究では、d3-GHR対立遺伝子のキャリアはより良い応答を示した：IGF-Iの正常化が早く起こり、必要なPEG用量は21-27％低かった。 一方、私たちのグループによって行われた多施設研究では、94多変量解析は、d3-GHR対立遺伝子の存在と男性の性別は、IGF-I正規化を達成するために必要なPEG用量の唯一の関連する予測因子であることを示した（表1）。,30,94イタリアで行われた127先端巨大症患者（49％がSSA+PEGとの併用療法を受けていた）で行われた別の多施設研究では、d3-GHR対立遺伝子の存在とpegによる治療に対する反応との間に関連性は見られなかった。,95しかし、彼らの研究におけるd3–GHR遺伝子型分布のHardy-Weinberg平衡からの観察された偏差を考えると、以前のものと同様に、彼らはd3-GHR変異体と伝統的な治療に対する耐性および疾患制御の困難によって特徴付けられる表現型との関連を示唆した。95
表1. Pegvisomantの線量に影響を及ぼす要因。,iresより高いPEG用量
略語：gh、成長ホルモン;igf-i、インスリン様成長因子;peg、pegvisomant;d3-ghr、エクソン-3欠失gh受容体;ghbp、成長ホルモン結合タンパク質;ssa、ソマトスタチン類似体。,
Refから適応されています。 .
要約すると、先端巨大症患者におけるGHRのエクソン3の欠失は、疾患の臨床像、その重症度、およびおそらくPEGに対する応答に影響を与えるようである。 これに関して、機能的により活性であるd3-GHRの閉塞は、より低い機能活性を示す天然のfl/fl-GHRの閉塞よりも大きな効果を決定する可能性がある。, 異なった調査からの結果で観察される矛盾のための可能な説明はGHRの遺伝子のexon3の削除にまだ臨床内分泌学、99で限られた影響があるという事 いずれにせよ、先端巨大症におけるd3-GHRの意義と臨床的関連性に特に取り組む研究は、このまれな疾患の管理をパーソナライズし、個別化するために、ファーマコゲノミクスに基づく標的療法のための新しい門を開くために必要であると考えている。
