Good Mood

ZOCOR（シンバスタチン）は、アスペルギルステレウスの発酵産物から合成的に得られる脂質低下剤である。
経口摂取後、不活性なラクトンであるZOCORは、対応するβ-ヒドロキシ酸形態に加水分解される。 これは3ヒドロキシ3methylglutaryl補酵素a（HMG CoA）の還元酵素、コレステロールの生合成の早く、律速ステップに触媒作用を及ぼす酵素の主な代謝物質そして抑, 臨床調査は高脂血症のheterozygous家族性および非家族の形態の総血しょうコレステロール（total-C）、低密度の脂蛋白質のコレステロール（LDL-C）、トリグリセリド（TG）および非常に低密度の脂蛋白質のコレステロール（VLDL-C）の集中、および高脂血症の高いコレステロールが心配のための原因であり、単独で食事療法だけで不十分だった混合されたhyperlipidemiaで増加することを減らすためにZOCORが非常に有効であるために示します。 マークされた応答は2週以内に見られ、最高の治療上の応答は4-6週以内に起こります。, 応答は、治療の継続中に維持される。 ZOCORによる治療が中止されると、コレステロールおよび脂質は前処理レベルに戻る。
シンバスタチンの活性型は、HMG-CoAのメバロン酸への変換を触媒する酵素であるHMG-CoAレダクターゼの特定の阻害剤である。 Hmg-CoAのmevalonateへの転換がコレステロールの生合成経路の早いステップであるので、zocorとの療法により可能性としては有毒なステロールの蓄積を引き起こす, さらに、HMG-CoAはまた、体内の多くの生合成プロセスに関与するアセチル-CoAに容易に代謝される。
動物実験では、経口投与後、シンバスタチンは肝臓に対して高い選択性を有し、非標的組織よりも実質的に高い濃度を達成した。 シンバスタチンは、主要な作用部位である肝臓で広範なファーストパス抽出を受け、その後胆汁中の薬物排excretionが行われる。 人のsimvastatinの活動的な形態の全身の露出は口頭線量の5%よりより少しであるためにありました。, このうち、95％はヒト血漿タンパク質に結合している。
Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S)では、中央値5.4年のzocorによる治療の総死亡率に対する影響を、冠状動脈性心疾患(CHD)患者4,444人およびベースラインtotal-C212-309mg/dL(5.5-8.0mmol/L) この多施設無作為化二重盲検プラセボ対照研究では、ZOCORは死亡リスクを30％、CHD死亡リスクを42％、病院で検証された非致死性心筋梗塞を37％減少させた。, ZOCORは、心筋血管再建手順（冠動脈バイパス移植または経皮的冠動脈形成術）を受けるリスクを37％減少させた。 真性糖尿病患者では、主要な冠動脈事象のリスクは55％減少した。 さらに、ZOCORは、致命的なプラス非致命的な脳血管事象（脳卒中および一過性虚血発作）のリスクを28％有意に減少させた。,
心臓保護試験（HPS）では、糖尿病、脳卒中または他の脳血管疾患の病歴、末梢血管疾患、またはCHDのために冠動脈性心疾患（CHD）イベントのリスクが高かった高脂血症の有無にかかわらず、平均5年間のZOCORによる治療の効果を20,536人の患者において評価した。 ベースラインでは、33％は116mg/dL以下のLDLレベルを有し、25％は116mg/dLと135mg/dLの間のレベルを有し、42％は135mg/dLより大きいレベルを有した。,
この多施設無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究では、ZOCOR40mg/日はプラセボと比較して、CHD死亡の減少により全死亡リスクを13％減少させた（18％）。 ZOCORはまた、主要な冠動脈事象（非致死的MIまたはCHD死亡を含む複合エンドポイント）のリスクを27％減少させた。 ZOCORは、冠動脈血管再建手順（冠動脈バイパス移植または経皮的冠動脈形成術を含む）および末梢および他の非冠動脈血管再建手順をそれぞれ30％および16％, ZOCORは脳卒中のリスクを25％減少させました。 さらに、ZOCORは狭心症の入院リスクを17％減少させました。 主要な冠動脈事象および主要な血管事象（主要な冠動脈事象、脳卒中、または血管再建手順を含む複合エンドポイント）のリスクは、糖尿病患者および末梢または脳血管疾患を有する患者を含む、CHDの有無にかかわらず患者において約25％減少した。, さらに、糖尿病患者のサブグループ内では、zocorは、末梢血管再建術（手術または血管形成術）、下肢切断、または下肢潰瘍を含む大血管合併症を発症するリスクを21％ 主要な血管イベントと主要な冠動脈イベントの両方でZOCORによって生成されるリスク低減は、患者の年齢、性別、ベースラインLDL-C、HDL-C、TG、アポリポタンパク質A-I、またはアポリポタンパク質Bレベル、高血圧の有無、2のエントリ制限までのクレアチニンレベルに関係なく、明らかかつ一貫していた。,3mg/dL、ベースライン心血管の薬物（すなわち、アスピリン、ベータブロッカー、酵素（ACE）の抑制剤、またはカルシウムチャネルのブロッカーを変えるアンジオテンシン）、煙る状態、アルコール取入口、または肥満の存在または不在。 5年までに、偽薬のグループの患者の32%は観察された危険の減少がsimvastatinの実質の効果を過少見積りするように、statinを（調査の議定書の外で）取っていました。,
定量的冠動脈造影を用いた404人の患者を対象とした多施設型プラセボ対照臨床試験では、zocorは冠動脈アテローム性動脈硬化症の進行を遅らせ、新しい病変および新しい全閉塞の両方の発症を減少させたが、冠動脈アテローム性動脈硬化性病変は標準ケアを受けている患者では四年間にわたって着実に悪化した。,
高トリグリセリド血症（フレドリクソンIV型高脂血症）患者2人を含む147人のサブグループ分析により、20-80mg/日の用量でのZOCORはTG21-39％（プラセボ：11-13％）、LDL-C23-35％（プラセボ：+1-+3％）、非HDL-C26-43％（プラセボ：1-3％）、HDL-Cを9-14％（プラセボ：3％）上昇させたことが示された。,
ジスベタリポタンパク質血症（Fredrickson III型高脂血症）を有する7人の患者の別のサブグループ分析では、80mg/日の用量でZOCORは、中間密度リポタンパク質（IDL）を含むLDL-Cを51％（プラセボ：8％）、VLDL-C+IDLを60％（プラセボ：4％）減少させた。薬理学：薬力学：ZOCORは、HMG-CoAレダクターゼの特定の阻害剤であり、HMG-CoAのメバロン酸への変換を触媒する酵素である。 しかしながら、治療用量では、酵素は完全に遮断されず、それによって生物学的に必要な量のメバロン酸塩が利用可能であることを可能にする。, Hmg-CoAのmevalonateへの転換がコレステロールの生合成経路の早いステップであるので、zocorとの療法により可能性としては有毒なステロールの蓄積を引き起こす さらに、HMG-CoAは体内の多くの生合成プロセスに関与するアセチル-CoAに容易に代謝される。
コレステロールはすべてのステロイドホルモンの前駆体であるが、シンバスタチンはステロイド形成に対して臨床的効果を示さなかった。, Simvastatinにより胆道のlithogenicityの増加を引き起こさなかったし、従って胆石の発生を高めると期待されませんでした。
臨床研究：ZOCORは、LDL-C濃度の正常および上昇の両方を低下させることが示されている。 LDLはVLDLから形成され、主に高親和性LDL受容体によって異化される。 ZOCORのLDL-C低下効果のメカニズムは、VLDL-コレステロール濃度の減少とLDL受容体の誘導の両方を伴い、LDL-Cの生産の減少および異化作用の増加をもたらす。, 各ＬＤＬ粒子はアポＢの一つの分子を含み，他のリポタンパク質にはほとんどアポＢが見られないことから，ゾコールは単にＬＤＬからコレステロールを失うだけでなく，循環ＬＤＬ粒子の濃度を低下させることを強く示唆している。 さらに，ＺＯＣＯＲはＨＤＬ-Ｃを増加させ，血しょうＴＧを減少させる。 これらの変化の結果として、総-ＣとＨＤＬ-Ｃとの比およびＬＤＬ-ＣとＨＤＬ-Ｃとの比が減少する。
アテローム形成におけるLDL-Cの関与は、臨床および病理学的研究、ならびに多くの動物実験において十分に文書化されている。, 疫学的研究により、高いtotal-C、LDL-C、およびapo Bは冠動脈性心疾患の危険因子であり、高いHDL-Cおよびapo A-Iはリスクの低下と関連していることが確
4Sにおいて、ZOCORによる治療の総死亡率に対する効果は、CHDおよびベースライン総コレステロール4,444人の患者212-309mg/dL（5.5-8.0mmol/L）で評価された。, この多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究では、狭心症または以前の心筋梗塞（MI）を有する患者は、食事、標準ケア、およびZOCOR20-40mg（n=2,221）またはプラセボ（n=2,223）のいずれかで5.4年の期間の中央値で治療された。 研究の過程で、ZOCORによる治療は、合計-C、LDL-C、およびTGがそれぞれ25％、35％、および10％の減少を意味し、HDL-Cの平均増加は8％であった。 ZOCORは死亡リスクを30％減少させた（図1）、p=0.0003（ZOCOR群で182人が死亡したのに対し、プラセボ群で256人が死亡した）。, CHD死亡のリスクは42％減少し、p=0.00001（111対189）。 ZOCORはまた、主要な冠動脈事象（CHD死亡プラス病院検証済みおよび静かな非致死的MI）を有するリスクを34％減少させた（図2）、p<0.00001（431人の患者と622人の 病院検証された非致命的なMIを有するリスクは37％減少した。 ZOCORは、心筋血管再建手順（冠動脈バイパス移植または経皮経管冠動脈形成術）を受けるリスクを37％減少させた、p<0。,00001(252人対383人) さらに、ZOCORは致命的なプラス非致命的な脳血管事象（脳卒中および一過性虚血発作）のリスクを28％減少させた（p=0.033、75人の患者と102人の患者）。 非心血管死亡率において群間に統計的に有意な差はなかった。
ZOCORは、ベースライン合計およびLDL-Cレベルの範囲にわたって同様の程度に主要な冠事象のリスクを減少させた。, 60歳以上の患者の死亡リスクは27％減少し、<60歳の患者では37％減少した（p<0.01両方の年齢層で）。 女性死亡者は53人しかいなかったため、女性の死亡率に対するZOCORの影響を適切に評価することはできませんでした。 しかし、ZOCORは34％によって主要な冠動脈事象を有するリスクを軽減した（p=0.012、60人の女性対91人の女性は、一つ以上のイベントを有する）。 真性糖尿病患者では、主要な冠動脈事象のリスクは55％減少し、p=0.002（24人の患者と44人の患者）。 (図1および図2を参照してください。,)
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冠動脈性心疾患（CHD）または既存の冠動脈性心疾患のハイリスク：HPSでは、ZOCORによる治療の効果は、高脂血症の有無にかかわらず、冠動脈性心疾患（CHD）イベントのハイリスクにあった20,536人の患者において評価された。脳卒中または他の脳血管疾患、末梢血管疾患、またはchdの糖尿病、病歴のうちの一つである。, この多施設無作為化二重盲検プラセボ対照研究では、10,269人の患者をZOCOR40mg/日で治療し、10,267人の患者をプラセボで平均5年間治療しました。 ベースラインでは、6,793患者（33％）は116mg/dL以下のLDL-Cレベルを有し、5,063患者（25％）は116mg/dLと135mg/dLの間のレベルを有し、8,680患者（42％）は135mg/dLより大きいレベルを有した。
ZOCORによる40mg/日の治療は、プラセボと比較して13％（p=0.0003）、CHD死亡の18％減少（p=0.0005）により、総死亡リスクを減少させた。, ZOCORはまた、主要な冠動脈事象（非致死的MIまたはCHD死亡からなる複合エンドポイント）のリスクを27％減少させた（p<0.0001）。 ZOCORは、それぞれ30％（p<0.0001）と16％（p=0.006）によって冠動脈血管再建プロシージャ（冠動脈バイパス移植または経皮経管冠動脈形成術を含む）と末梢および他の非冠動脈血 ZOCORは脳卒中のリスクを25％減少させました（p<0。,0001）、虚血性脳卒中の30％減少に起因する（p<0.00001）。 さらに、zocorは狭心症の入院リスクを17％減少させた（p<0.00001）。 主要な冠動脈事象および主要な血管事象（主要な冠動脈事象、脳卒中、または血管再建手順を含む複合エンドポイント）のリスクは、糖尿病患者および末梢または脳血管疾患を有する患者を含む、CHDの有無にかかわらず患者において約25％減少した。, さらに、糖尿病患者のサブグループ内では、zocorは、末梢血管再建手順（手術または血管形成術）、下肢切断、または下肢潰瘍を含む大血管合併症を発症するリスクを21％減少させた（p=0.0293）。 主要な血管イベントと主要な冠動脈イベントの両方でZOCORによって生成されるリスク減少は、患者の年齢、性別、ベースラインLDL-C、HDL-C、TG、アポリポタンパク質A-I、またはアポリポタンパク質Bレベル、高血圧の有無、2のエントリ制限までのクレアチニンレベルに関係なく、明らかかつ一貫していた。,3mg/dL、ベースライン心血管の薬物（すなわち、アスピリン、ベータブロッカー、ACEの抑制剤、またはカルシウムチャネルのブロッカー）の存在または不在、煙る状態、アルコー 5年までに、偽薬のグループの患者の32%は観察された危険の減少がsimvastatinの実質の効果を過少見積りするように、statinを（調査の議定書の外で）取っていました。
多施設抗アテローム研究では、冠状動脈性アテローム性動脈硬化症に対するZOCOR療法の効果を、冠動脈性心疾患を有する高コレステロール血症の男性および女性における定量的冠動脈造影によって評価した。, この無作為化、二重盲検、対照臨床試験では、404人の総コレステロール値212-308mg/dL（5.5-8.0mmol/L）および170mg/dL（4.4mmol/L）の平均ベースラインLDL値を有する患者を、従来の措置およびZOCOR20mg/日またはプラセボで治療した。 血管造影はベースライン、二および四年で評価した。 347人の患者の合計は、ベースライン血管造影と少なくとも一つのフォローアップ血管造影を持っていた。 プラセボを投与した患者では，冠動脈硬化性病変はほぼ直線的に悪化した。, 対照的に、ZOCORは有意に最小（p=0.005）と平均（p=0.026）ルーメン直径（共同プライマリエンドポイント、それぞれ焦点およびびまん性疾患を示す）だけでなく、パーセント直径狭窄（p=0.003） ZOCORはまた、新しい病変を有する患者（13％ZOCOR対24％プラセボ、p=0.009）および新しい全閉塞を有する患者（5％対11％、p=0.04）の割合を有意に減少させた。, ベースライン、二および四年で血管造影投影に一致していた274人の患者のサブセットにおける血管造影を比較することによって計算された平均および最小管腔直径における患者あたりの平均変化は、以下のように示される（図3および4）。 (図3および図4を参照してください。)
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原発性高コレステロール血症患者におけるシンバスタチンに対する用量応答を示す3つの別々の研究の結果は、次のように表に示されている。,)
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上位用量比較研究では、患者の三分の一は、53mgの用量で80％以上のLDL-C ＬＤＬ-Ｃの減少パーセントは基本的にベースラインレベルとは無関係であった。 対照的に，トリグリセリドの減少パーセントはＴＧのベースラインレベルに関連していた。 664人の80mgに無作為化された患者のうち、475人の血漿TG≥2.25mmol/L（200mg/dL）の患者は21％のTGの中央値の減少を有し、189人の高トリグリセリド血症（>2。,25mmol/L)であり、TGの減少の中央値は36%であった。 これらの研究では、TG>4.0mmol/L(350mg/dL)の患者を除外した。
多施設複合高脂血症ランダム化3期間クロスオーバー試験では、高脂血症を合併した患者130人（LDL-C>130mg/dLおよびTG：300-700mg/dL）をプラセボ、ZOCOR40、80mg/日の6週間治療した。, 用量依存的にZOCOR40および80mg/日では、それぞれ、平均LDL-Cが29および36％（プラセボ：2％）、TGレベルの中央値が28および33％（プラセボ：4％）、平均HDL-Cが13および16％（プラセボ：3％）、アポリポタンパク質A-Iが8および11％（プラセボ：4％）増加した。
対照臨床試験では、ホモ接合性家族性高コレステロール血症を有する12人の15-39歳の患者は、単回用量または40分割用量でシンバスタチン3mg/日、または80分割用量で3mg/日を受けた。 40mgおよび80mg用量の平均LDL-C減少は、それぞれ14％および25％であった。, 存在しないLDL-C受容体機能を有するある患者は、41mgの用量で80％のLDL-C減少を有していた。
小児患者（10-17歳）における臨床試験：二重盲検プラセボ対照試験では、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（heFH）を有する175人（思春期の男の子99人および初年後の女の子76人）10-17歳（平均年齢14.1歳）の患者を24週間シンバスタチンまたはプラセボにランダム化した（基礎試験）。 研究に含めるには、ベースラインLDL-Cレベルが160-400mg/dLの間であり、LDL-Cレベル>189mg/dLの少なくとも一方の親が必要であった。, シンバスタチンの投与量（夕方に一日一回）は、最初の10週間は8mg、第二の20週間は8mg、その後は40mgであった。 24週延長では、144人の患者は療法を続けるために選び、simvastatin40mgか偽薬を受け取りました。
ZOCORは、総-C、LDL-C、TG、およびApo Bの血漿レベルを有意に低下させた。48週間延長による結果は、基礎研究で観察されたものと同等であった。
24週間の治療後、達成されたLDL-C値は、ZOCOR40mg群では124.9mg/dL（範囲：64.0-289.0mg/dL）であり、207.8mg/dL（範囲：128.0-334）であった。,プラセボ群における0mg/dL）。
ZOCORは、平均ベースラインtotal-Cを26.5％減少（プラセボ：ベースラインから1.6％増加）、LDL-Cを36.8％減少（プラセボ：ベースラインから1.1％増加）、TG中央値を7.9％減少（プラセボ：3.2％）、平均Apo Bレベルを32.4％減少（プラセボ：0.5％）、平均HDL-Cを8.3％増加（プラセボ：3.6％）した。
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の小児において、毎日40mg以上の用量の安全性および有効性は研究されていない。 成人期における罹患率および死亡率を減少させる小児期におけるシンバスタチン療法の長期有効性は確立されていない。,
薬物動態：シンバスタチンは、hmg-CoAレダクターゼの強力な阻害剤であるβ-ヒドロキシ酸L-654,969にin vivoで容易に加水分解される不活性ラクトンである。 HMG-CoAレダクターゼの阻害は、β-ヒドロキシ酸代謝物（活性阻害剤）および塩基加水分解後、活性プラス潜在阻害剤（全阻害剤）の薬物動態研究におけるアッセイの基礎である。 両方ともsimvastatinの管理の後の血しょうで測定されます。,
14C標識されたシンバスタチンを用いた処分試験では、100mg（20μci）の薬物をカプセル（5×20mg）として投与し、血液、尿、糞便を採取した。 放射能の十三パーセントは尿中に、60％は糞便中に回収された。 後者は、吸収されていない薬物と同様に胆汁中に排泄される吸収された薬物当量を表す。 用量の0.5％未満がhmg-CoA還元酵素阻害剤として尿中に回収された。, 血漿中では、阻害剤は全放射能のAUCの14％および28％（活性および全阻害剤）を占め、存在する化学種の大部分が不活性または弱い阻害剤であることを示
シンバスタチンとL-654,969はともにヒト血漿タンパク質（95％）に結合している。 ヒト血漿中に存在するシンバスタチンの主要な代謝産物は、L-654,969および四つの追加の活性代謝産物である。 シンバスタチンの経口投与後の全身循環へのL-654,969の可用性は、i.vを用いて推定された。, l-654,969の参照用量;価値は線量の5%よりより少しであるために見つけられました。 犬モデルと同様に、シンバスタチンはよく吸収され、主要な作用部位である肝臓で広範な初回抽出を受け、その後胆汁中の薬物当量の排泄を受ける。 その結果、全身循環に対する活性薬物の利用可能性は低い。
5、10、20、60、90および120mgのシンバスタチンの用量を利用した用量比例研究では、用量の増加に伴う全身循環における阻害剤のAUCの直線性からの実質的, 断食状態と比較して，試験食直前にシンバスタチンを投与した場合，阻害剤の血しょうプロファイルは影響を受けなかった。
シンバスタチンの単回投与および複数回投与の薬物動態は、複数回投与後に薬物の蓄積が起こらないことを示した。 前述の薬物動態学的研究のすべてにおいて、阻害剤の最大血漿濃度は、投与後1.3-2.4時間発生した。,
重度の腎不全患者（クレアチニンクリアランス<30mL/分）の研究では、関連するHMG-CoA還元酵素阻害剤の単回投与後の総阻害剤の血漿濃度は、健
12人の健康なボランティアの研究では、最大80mg用量のシンバスタチンは、プローブCYP3A4基質ミダゾラムおよびエリスロマイシンの代謝に影響, これは、シンバスタチンがCYP3A4の阻害剤ではないことを示しており、したがって、CYP3A4によって代謝される他の薬物の血漿レベルに影響を及ぼさないことを示している。
この機構は完全には理解されていないが、シクロスポリンはHMG-CoA還元酵素阻害剤のAUCを増加させることが示されている。 シンバスタチン酸に対するAUCの増加は、部分的にはCYP3A4および/またはOATP1B1の阻害によるものと考えられる。 （禁忌を参照してください。）
薬物動態学的研究では、ジルチアゼムの併用投与は、おそらくCYP3A4の阻害によるシンバスタチン酸の曝露の2.7倍の増加を引き起こした。, （注意の下でMyopathy/横紋筋融解症を見て下さい）。
薬物動態学的研究では、アムロジピンの同時投与は、シンバスタチン酸の曝露の1.6倍の増加を引き起こした（予防措置の下でミオパチー/横紋筋融解
薬物動態学的研究では、ナイアシン拡張放出2gとシンバスタチン20mgの単回投与により、シンバスタチンおよびシンバスタチン酸のAUCおよびシンバスタチン酸血漿濃度のCmaxがわずかに増加した。 （注意の下でMyopathy/横紋筋融解症を見て下さい）。,
肝臓におけるフシジン酸代謝の特異的な経路は知られていないが、CYP3A4によって代謝されるHMG-CoA還元酵素阻害剤とフシジン酸との相互作用が疑われる可能性がある。 （注意の下でMyopathy/横紋筋融解症を見て下さい）。
ミオパチーのリスクは、血漿中のhmg-CoAレダクターゼ阻害活性の高いレベルによって増加する。 CYP3A4の強力な阻害剤は、hmg-CoAレダクターゼ阻害活性の血漿レベルを上昇させ、ミオパチーのリスクを高めることができる（禁忌、予防措置および相互作用の下でのミオパチー/横紋筋融解症を参照）。