Good Mood

Katie Brady 의 아들이 태어 났을 때 모든 것이 정상적으로 보였습니다. 병원 직원이 찔려는 그의 발꿈치를 피해 일상생 심사 테스트,그리고 그녀와 그녀의 남편을 기다리지 않고 결과 많은 관심사입니다., 부부했던 세 아이는 이미 모든 여자는 유일한 것으로 보이는 것이 설정하 헨리 떨어져서 그의 형제를 출산했다는 그는 사실 한 소년이 있습니다.그러나 그 다음 날에는 브래디의 다른 아이들이 출생 직후에했던 것처럼 많은 체중을 얻지 못했습니다. 그런 다음 혈액 검사 결과가 돌아 왔고 브래디의 우려가 커졌습니다., “우리는 전화를 받았을 때 그는 여섯 일 오래된 말하는 그의 신생아 심사를 돌아왔다 결정적인을 위한 낭포성 섬유증,”그녀는 말을 참조하여 종종 치명적인 유전 상태에서는 염화할 수 없는 흐름에 세포를 정상적으로 원인,점액에는 폐 만들의 온상을 위해 치명적인 감염. 헨리가 3 주되었을 때,그의 가족은 그를 병원으로 데려 와서 의사가 땀을 분석했습니다. 이 테스트는 높은 수준의 염화물을 보여 주었고 모든 사람의 두려움을 확인했습니다. 헨리는 질병에 걸렸습니다.,

의료팀이 추가적인 샘플 헨리의 혈액을 찾아 돌연변이 그가 수행에 유전자의 루트에 그의 상태:낭포성 섬유증 transmembrane 전도도 조절기(CFTR). 브래디는”우리는 8 주 후까지 그의 유전자 돌연변이를 발견하지 못했다. 지만 낭포성 섬유증이 가장 일반적인 중 하나는 생명을 위협하는 유전적 장애에 영향을 미치는 예상 90,000 전세계 사람들,일부 CFTR 돌연변이 더 일반적입니다., 또한,낭포 성 섬유증을 가진 개인은 CFTR 유전자 모두에서 돌연변이를 가지므로 다른 사람들은 돌연변이의 다른 조합을 가지고 있습니다.

Henry 는 CFTR 유전자의 두 사본 모두에서 초 희귀 돌연변이가있는 것으로 밝혀졌습니다. 브래디는”그들은 자신의 유전자 조합을 가진 나라 나 세계에 다른 두 사람이 있을지도 모른다고 말했다.

신선한 옵션

이 지난 십 년간 가져왔다 거대한 돌파구에서 약물 치료를 위한 낭포성 섬유증이 있습니다., 2012 년 미국 식품의 약국(FDA)은 매사추세츠 주 보스턴에있는 Vertex Pharmaceuticals 의 Kalydeco 라는 브랜드 이름으로 판매되는 ivacaftor 를 승인했습니다. Ivacaftor 는 첫번째이었 약물 치료를 근본적인 원인의 낭포성 섬유증으로 구출하는 단백질의 기능에 의해 만들어 CFTR,그리고 더 많은 약이 작동하는 유사한 방법에 도착했다. 2019 년,FDA 승인되는 정점의 Trikafta,triple-의약품의 조합 ivacaftor,elexacaftor 및 tezacaftor 증가하는 폐 기능을 가진 사람들 낭포성 섬유증으로 평균 14%임상 trials1., 이것은 단지 사소한 개선처럼 들리지만,환자들은 폐 기능의 작은 증가조차도 차이를 느낀다고 말합니다. Trikafta 는 CFTR 유전자에 F508del 돌연변이의 적어도 하나의 사본을 가지고있는 낭포 성 섬유증을 가진 사람들을 위해 작동합니다. 그 조건을 가진 사람들의 약 90%를 차지합니다.

그러나 헨리가 없는 돌연변이 또는 기타 소수의 돌연변이 최근 약 표적으로 한다. 그는 유전자가 단백질을 전혀 생산하지 못하게하는 CFTR 에서 매우 드문 돌연변이를 가진 사람들 중 하나입니다., 마약은 거기에 없기 때문에 단백질을 구출 할 수 없습니다. “나온 약물은 그를 전혀 돕지 않을 것”이라고 그의 어머니는 말한다. 헨리와 같은 환자들에게 유전 요법은 건강한 삶을위한 가장 유망한 희망입니다.

과학자들은 낭포 성 섬유증에 대한 유전자 요법을 휘두르기 위해 30 년 동안 노력해 왔습니다. 과거의 노력에서 유전자의 작업 사본을 세포로 전달하기 위해 설계된 바이러스는 효과적으로 작동하지 않았습니다., 지금 덕분에 더 나은 벡터와 다른 혁신에서 제공하는 유전자 시퀀스,유전자는 대체 치료에 근접 임상 시험과 분야는 추진력을 얻고있다.

In October,2019 년의 낭포성 섬유증 재단은 비영리 조직에 베데스다,메릴랜드,발표 US$500 백만 자금 조달에는 다음 육년 동안에 대한 연구로 처리한 낭포성 섬유증을 포함한 유전자 치료에 접근한다., 고 월에 2020 년,꼭지점 제약라고 말했다와 협력 생명 공학 회사는 아피니아 치료제에서 Waltham,Massachusetts 을 개발,유전자 요법을 위한 낭포성 섬유증이 있습니다.

마이클 보일,최고 경영자의 낭포성 섬유증 재단는 것을 말한 과학자들은 많은 서로 다른 유전자 치료에 도움이 될 수 있는 사람들의 질병 치료 될 수 없습으로 약물과 같은 Trikafta. “우리는이 마지막 그룹에서 목표에 많은 슛을하고 싶습니다.”라고 그는 말합니다.

유전자 기반 치료법은 이미 다른 질병에 대해 승인되고 있습니다., 늦은 2017 년,예를 들어,FDA 헤드 라인을 만들어에 의해 승인 생체 유전자 요가 교라 voretigene neparvovec,또는 Luxturna,취급 희귀한 형태의 유전맹.

Katie Brady 는 의사들이 자신의 곡을 변경했으며 Henry 가 태어 났을 때보 다 유전자 치료 옵션에 대해 훨씬 낙관적이라고 말합니다. “그 때 진단된 다섯 년 전,그들은 말했다 과학 먼 길을 왔고 큰 일 오고 있지만,그들은 거의 같은 희망적으로 그들은 지금,”그녀는 말한다. “그것은 완전히 다른 세계 일뿐입니다., 우리가 말한 것에서 마지막 두 개의 년 동안하는 그들이 믿고 있는 것이 무언가가 그를 위해 그래서 그는 살 수 있습니다,정상적인 삶을 살고 있습니다.”

가 바이러스 성

과학자들은 1989 년 낭포 성 섬유증의 범인으로 CFTR 유전자를 처음으로 식별했습니다. 그냥 하나의 년 후에,두 개의 서로 다른 groups3,4 독립적으로 보이는 것이 가능했을 소개하로 유전자 ex vivo 세포를 사용하여 바이러스 벡터의 원인을 생산하는 세포의 CFTR 단백질이다. 이 개념 증명은 아데노 바이러스를 바이러스 벡터로 사용하여 낭포 성 섬유증에 대한 유전자 치료에 대한 연구를 촉진했습니다., 일반적으로,아데노비루키 감기 또는 다른 호흡기 감염이지만,연구자들은 사용 non-해로운 버전과 설계도록 그들을 실시 CFTR 유전자입니다. 1993 년에이 접근법의 첫 번째 임상 시험 결과가 발표되었습니다.5.

1993 년 평가,팀에 의해 수행되는 포함되 생물학에서 아이오와대학교 의과대학에서는 아이오와 시티에서 생명 공학 회사 Genzyme 캠브리지,매사추세츠 주에 초기에 시도한 형식이라는 치료의 유전자를 교체입니다., 이 접근법에서 유전자는 사람의 세포에 도입되지만 서열은 그들의 DNA 에 통합되지 않습니다. 그러나 결과는 첫 번째 유전자 치료에 대한 재판 낭포성 섬유증이 있었다 부진—의 경우와 같이 다른 시험을 통해 다음 몇년 동안.

과학자들은 걱정하기 시작했는 반복된 관리의 아데노-기반으로 치료법 발생합체를 생산하는 면역 반응을 중화하고,바이러스를 렌더링하는 처리 효과가 없습니다. 그런 다음 비극이 닥쳤습니다., 1999 년 제시 겔 싱어(Jesse Gelsinger)라는 18 세의 노인은 유전 된 장애에 대한 아데노 바이러스 기반 치료를 받았다. 4 일 후 그는 사이토 카인 폭풍이라고 불리는 대규모 면역 반응으로 사망했습니다.

유전자 치료 분야가 갑자기 중단되었습니다. 할 때 점진적으로 작동 다시 시작하고,연구 커뮤니티 아데노비루스를 버림과로 전환 adeno 관련 바이러스(AAVs),했다고 생각하는 원인이 온화한 면역 반응이다., 월 1999 년,전 gelsinger 는의 비극적인 죽음의 그룹에서 스탠포드 대학의 학부 캘리포니아에서 발표한 결과에서 임상시험의 낭포성 섬유증 환자들이 주어진 유전자 치료는 사용 AAV vector6. 이 재판과 그 이후의 재판은 증상의 주요 개선을 가져 오지 못했습니다. 그러나 아데노 바이러스 벡터와 함께 발생하는 대규모 면역 학적 문제를 일으키는 것처럼 보이지도 않았다.

제약 회사는 여전히 낭포 성 섬유증 치료를 위해 AAVs 를 추구하고 있습니다., 유전자 요법 회사는 4D 분자 치료제에서는 샌프란시스코,샌프란시스코,캘리포니아는 여러 가지 AAV-기반 치료에서 전 임상 개발,Spirovant,유전자 요법 회사는 필라델피아,펜실베니아에서,또한 추구하고 이 접근 방식이다. 데이비드 Schaffer,는 바이오엔지니어를 고용에서 캘리포니아 버클리 대학과의 공동 설립자이 4D 분자 치료제라는 것을 말한 회사를 사용하 AAV 설계 되었습니다 하는 것을 더 많은 전염성(하지만 여전히 무해)그래서 그것은 도달 할 수 있습니다 더 많은 세포에서 폐. 그는 회사가 2021 년 임상 시험에서 낭포 성 섬유증에 대해이 접근법을 시험하기를 희망하고 있다고 말한다., “우리는 지금 우리 이끌 AAV 훨씬,훨씬 더 이상은 무엇이었을 병원에서 지금까지에 대한 낭포성 섬유증,”Schaffer 말한다.

AAV 벡터가 있는 크기 제한 사항이 있습니다. 세포에 가장 잘 들어갈 수있는 작은 것들은 최대 약 4.7 킬로베이스의 유전자 서열 만 운반 할 수 있습니다., CFTR 유전자 순서는 추가로 그들이 주위입니다 4.6kilobases 있다는 것을 의미하는 것은 거의 없고 남아있는 공간에 대한 과학자들을 통합하는 추가 시퀀스를 도울 수 있을 촉진하는 단백질 생산에서 유전자입니다. 이러한 프로모터 서열은 이론적으로 생산을 촉진하고 CFTR 단백질 수준을 높이는 데 벡터를 더 잘 만들 것이다. Spirovant 최고 경영자 인 Joan Lau 는 그녀의 회사가이 문제를 해결하기 위해 독점적 인 혁신을 가지고 있다고 말합니다. “우리는 기능 CFTR 는 조금 더 짧고 강력한 프로모터 내에 맞는 운반 용량의 AAV,”그녀는 말한다.,

Spirovant 와 다른 회사들도 lentiviruses 에 특히 중점을두고 AAVs 를 넘어서고 있습니다. Imperial College London 의 생물 학자 인 Eric Alton 은 lentiviruses 가 AAVs 가 할 수있는 것보다 더 큰 유전자 삽입을 수행 할 수 있다고 설명합니다. Lentiviruses 또한 것 가능성이 적은 것을 무력화하고 파괴 면역 시스템에 의해 보 AAVs,추가 Alton 는 코디네이터로 영국의 낭포성 섬유증이 유전자 치료 협회의 과학자들이 임페리얼 컬리지 런던,옥스퍼드 대학의 에든버러 대학교 등이 있습니다., 또한 렌티 바이러스가 숙주 세포의 DNA 에 통합되기 때문에 자주 투여 할 필요가 없을 수도 있습니다. 컨소시엄과 제휴하고있는 제약 메이커 Boehringer 하임에서 하임,독일,을 추구하는 lentivirus 따라 유전자 치료에 대하여 낭포성 섬유증,에 있는 임상 단계입니다.

바이러스 대

과학자들은 또한 보 넘어 바이러스 벡터를 제공하는 유전자 기반 치료법. 예를 들어,하나의 접근 방식을 주입 CFTR 유전자로 직접지만,지질 분자의 주위에 추가 그것을 보호하기 위해 유전자 시퀀스에서 저하될 수 있습니다., 실험으로 이 방법 date back to the early1990s. 하지만 그때는 수준의 단백질 생산을 없었 고 이동하기에 충분한 치료 전달 및 작은 어떤 효과를 생산했는 것 같지 않았어요 마지막에 충분히 있습니다. 2015 년에,영국의 낭포성 섬유증이 유전자 치료소시엄 리포좀 기반 치료까지 단계 IIb trial7 지만,그것은 단지 개선이 폐기능에 의 몇 퍼센트 포인트 결코 고급 시장이다. 알튼은 그와 그의 동료들은 여전히 리포좀 기반 치료를보다 효율적으로 만들기 위해 노력하고 있다고 말한다. “우리는 그것을 따로 설정하지 않았습니다.”라고 그는 말합니다.,

결함이있는 CFTR 유전자에 대한 DNA 코드를 전달하기보다는 일부 그룹은 낭포 성 섬유증을 가진 사람들을 돕기 위해 RNA 를 전달하려고합니다. 예를 들어,매사추세츠 주 렉싱턴에있는 therapeutics company Translate Bio 는 messenger RNA(mRNA)를 사용하여이를 수행하고 있습니다. 일반적으로 세포핵의 DNA 는 mRNA 로 복사되어 세포 세포질로 들어가서 단백질 생산을위한 템플릿 역할을합니다. Translate Bio 는 CFTR 용 mRNA 를 폐 세포로 직접 전달하여 첫 번째 단계를 건너 뜁니다., 이 회사는 적어도 40 명의 성인이이 치료 또는 위약을 받기 위해 무작위로 배정 될 임상 시험을 시작했습니다. 월에 2020 년에,회사는 발표 FDA 부여했다 빠르게 상태를 추적이,치료를 의미하는 번역하는 바이오가 있을 것이 더 빈번한 회의 규제 기관,수있는 결정을 이동하는 처리 더 향해 신속하게 승인을 받습니다.

Rna 와 관련된 또 다른 접근법은 텍사스 주 달라스에있는 생물 의약품 회사 인 ReCode Therapeutics 에서 비롯된 것입니다., 방법 개발한 회사가에 의존한 전송 RNA(tRNA)—짧은 시퀀스는 데 도움을 페리 아미노산 분자 세포 기계장치를 생산하는 단백질이다. 특정 tRNA 분자는 또한이 단백질 생산 과정을 시작하고 중지시킵니다. 불행히도,일부 낭포 성 섬유증 돌연변이는 조기에 CFTR 단백질 생산을 중단하도록 신호하는 tRNA 분자를 모집합니다. ReCode 의 접근법은 CFTR 단백질을 계속 만들기 위해 기계를 속이는 tRNA 분자를 만드는 것을 포함합니다., “TRNA 우리가 사용하는건 정말 비슷한 천연 tRNA”라고 다윗 Lockhart,대통령의 레코딩을 치료하지만,트위스트할 수 있도록을 유지하는 단백질 생산을 것이다.

기타 약품 개발에 사용되는 소위 읽기를 통해 접근 방식 장려하는 세포를 무시하는 조 중지에서 신호 특정 낭포성 섬유증 돌연변이가 있습니다. 예를 들어,Eloxx 의약품에 Waltham,Massachusetts,설계는 분자 트릭 세포 기계 그 자체로 알려진 리보솜 유지하는 조립 CFTR 단백질에 의해 무시 중지에서 메시지를 tRNA., 이 회사는 COVID-19 전염병으로 인해이 치료법에 대한 2 상 시험을 중단했지만 곧이 임상 조사를 재개하기를 희망한다고 말했습니다.

가장 최근의 버즈를 분야에서 유전자 치료의 낭포성 섬유증을 위해 둘러싸여있다 유전자 편집 시스템과 같은 CRISPR–Cas9,할 수 있는 방법 DNA 환자의 세포이 직접 수정하는 방식으로 이후의 셀 생산에 의한 복제를 수행한 작업의 버전 CFTR 유전자입니다., (대조적으로,트리트먼트에 의해 전달되는 AAVs 지 않은 결과에서 교체를 유전자으로 통합되는 세포의 DNA,사실 그들은 종종 시간이 지남에 따라 사라지 때문에 휴 회전율입니다.)궁극적 인 희망은 환자가 언젠가 평생 동안 폐 세포를 수리하는 단일 CRISPR 치료를받을 수 있다는 것입니다. 이것은 과학자들이 낭포 성 섬유증의 진정한 치료법이 될 것이라고 말합니다.

일부의 가장 밝히는 증거에 대한 CRISPR 의 약속에서 오는 실험 organoids—의 클러스터 환자의 세포 성장의 일부를 가지의 특성에는 기관입니다., 월 2019,팀의 과학자 포함한 분자 학 안 Cereseto 대학에서의 트렌토는 이탈리아에서 보여주는 CRISPR 수 있는 편집에서 실수 CFTR 의 원인 유전자를 생산하는 단백질의 기능에 organoids8. 또한 낭포 성 섬유증을 가진 사람에게서 채취 한 세포에서 유래 한기도 세포에서이를 성공적으로 수행했습니다. 과 월,2020 년에서 과학자 Hubrecht 연구소에서 위트레흐트 네덜란드에서 사용되는 정확한 CRISPR 라는 접근 방식 베이스 편집하는 올바른 돌연변이에 CFTR 유전자 증명하는 웹브라우저에서 주소를 입력하 organoids9.,

경로를 향해 치료법

걱정이 남아 있는 방법에 대을 제공하기 위해 최선을 다하고 유전자 기반 치료법을 위한 낭포성 섬유증이 있습니다. 폐 분기로 작아 가지고 점점 치료에 도달하는 가장 작은 가장 깊은 부분의 폐기란 쉽지 않습니다. “가장 큰 도전을 전달하는 벡터의 많은 상피세포를 일렬로부터로 가능한”라고 말한 유전학 Chris Boyd 에서 에든버러 대학교에서 영국입니다.,

유전자를 위한 편집 접근 방식 같은 CRISPR(또는 lentiviruses)을 제공하는 진정한’치료’,그것은 도달해야 폐의 줄기 세포,말 레이 Vaidyanathan,연구 하는 사람 줄기 세포 이식에서 스탠포드 대학교도 있습니다. “내구성 유전자 요법을 위한 낭포성 섬유증,”he says,”필요하여 올바른 질병을 일으키는 돌연변이 기도 줄기 세포는 나머지 부분에서 세포의 기도.,”Vaidyanathan 었다 저자는 연구에서 2019 보여주는 CRISPR 접근할 수 있으로 올바른 많은 반으로 상부의 기도를 세포에서 가져온 사람들은 낭성 fibrosis10.

또 다른 우려는 CRISPR 치료법이 게놈에서 잘못된 장소를 편집 할 수 있다는 것입니다. 일부 과학자들은 그러한 오프 타겟 효과가 암 돌연변이를 일으킬 수 있다고 말한다.

Katie Brady 는 그녀의 가족이 아들이 미래에받을 수있는 유전자 기반 치료가 안전하다는 확신이 필요할 것이라고 말합니다. “우리는 그것이 실제로 무엇을하고 있는지 확신하고 싶을 것입니다.”라고 그녀는 말합니다., 그러나 브래디는 유전자 치료로 진행되고있는 진전을 열렬히 지켜보고 있습니다. “나는 그것이 아마도 그의 돌연변이가 너무 드물기 때문에 우리가 가야 할 가능성이있는 경로라는 것을 알고있다. 우리는 모두 헨리를 도울 수있는 모든 것을 시도하기위한 것이며 최소한의 부작용이 있습니다.”