4.1.2 게놈의 삭제 Exon3 에서 성장 호르몬 수용체(d3GHR)
Exon3 의 GHR 는 형벌에 의해 거의 동일한 두 개의 retroelements 구성되어 있 251bp,어떤 위치에서 577 및 1821bp 에서 exon,각각합니다. 일부 개체는이 두 retroelements 의 동종 재조합을 전시하고,2 를 생산하고 있습니다.,7kb 삭제에 상승을주는,두 개의 서로 다른 isoforms 의 GHRGHR:full-length GHR 유지하는 exon3(fl-GHR 또는 fl/fl),그리고 exon-3-삭제 GHR(d3GHR),중 하나입니다 homozygous(d3/d3)또는 heterozygous(fl/d3). 엑손 3 의 결실은 아미노산 잔기 7-28 의 부족 및 n-말단에 가까운 아미노산 치환 A6D 를 생성한다.73 이 유도 미묘한 구조적 변화에 extracellular domain,에 영향을 미치지 않는 선호도,바인딩용량,또는 국제화의 두 GHR isoforms 지만,를 용이하게 할 수있 ligand-induced activation of GHR(Fig. 1).,서구 인구의 73,80 약 50%는 fl-GHR 에 대해 동형 접합체이고 30-40%는 이형 접합체(fl-GHR/d3GHR)이고 10-20%는 d3 변종에 대해 동형 접합체이다.73,80
예비 연구는이 삭제가 GHRs 기능에 중요한 영향을 미치는 것으로 간주하지 않았다.81,82 그러나,후속 보고서는 미분 GH 형질 전환과의 연관성을 입증했다.80
in vitro 연구는 d3-GHR 의 homo-및 heterodimers 의 전사 활성이 fl-GHR homodimers 보다 약 30%더 높은 방법을 입증했습니다.,80 이와 관련하여,d3-GHR 변이체를 운반하는 GH 결핍 아동의 임상 연구는 재조합 인간 GH 로 치료에 대한 더 나은 반응을보고했다.Gh 결핍 성인의 80,83 그러나 일부 연구에서는 84,85 이지만 전부는 아니지만 86 은 d3-GHR 운반체에서 GH 치료에 대한이 더 큰 민감성을 입증했습니다.
여러 연구 결과,주로 multicenter,회고전으며,상대적으로 적은 수의 환자들이 미치는 영향을 해결하의 d3GHR 대립에서 말단거대증.,87-96 환자 운반 d3GHR 변종 전시까운 사이의 관계를 혈청 GH 및 IGF-난 농도;특히,주어진 IGF-I 혈청 농도,GH 수준이 낮은에서 d3GHR 용됩니다.87 유사하게,d3-GHR 의 존재는 SSA 치료 중 및 외과 적 개입 후 모두 igf-I 수치가 상승했지만 정상 GH 와 함께 생화학 적 불일치 결과의 빈도가 더 높았다. 이와 관련하여 일련의 말단 비대증 환자 84 명에서 생화학 적 불일치 결과를 제시 한 사람들의 70%는 d3-GHR 대립 유전자 운반체였다.,90 또한,에서 가장 큰 중 하나가 시리즈의 acromegalic 환자에서 단일 센터,89 환자 heterodimers d3/fl-GHR 며,특히 그들과 함께 homodimers d3/d3GHR 제 더 적극적인 질병의 높은 속도 당뇨병,그리고 낮은 확률의 달성에 충분한 생화학적 제 중 하나로 수술,SSA 및/또는 방사선 치료. 더욱이,igf-I 수준은 fl-GHR 대립 유전자를 가진 환자와 비교하여 d3-GHR 에 대한 호모-및 이형 접합 환자에서 더 높았다., 또한,fl/fl-GHR 인 환자의 54%,d3/fl-ghr 을 가진 환자의 55%,d3-GHR 대립 유전자에 대해 동형 접합체 인 환자의 77%에서 불충분 한 생화학 적 제어가 관찰되었다. 이 연구는 제안서,사실은 가장 예측의 지속적인 상승 IGF-가 수준 동안 또는 그 이후 치료의 존재 d3GHR 대립으로,더 나은 예측 값을 보다는 기초 GH/IGF-I 수준,나이,종양의 크기입니다.89
말단 비대증에서 d3-GHR 의 잠재적 인 역할과 그 결과는 잘 알려진 여러 연구에서 구체적으로 다루어졌다.,89-91,94,97,98 의 아무도 그들을 발견 사이 중요한 협회의 존재 이전과 기초 또는 생화학적 특성,하지만 미묘한 차이점들이 발견에 대한 무게,체질량지수,백분율의 macroadenomas 에서 두 가지입니다.,91,94 돌리고 잠재적인 영향력의 exon 삭제 개발에 comorbidities long-term follow-up,일부 연구에 대해 설명의 큰 유행 osteoarthropathy,척추 골절,dolicocolon 고,결장암,뿐만 아니라 더 큰 가능성을 유지하는 일반 허용하는 포도당의 사업자에 d3GHR 변형이 있습니다.,92,93,97
반응에 대하여 처리 나무못으로,두 개의 연구,91,94 환자가 받은 말뚝에서 단독요법의 운반,d3GHR 전 전시 더 좋은 반응:IGF-I 정규화가 이전에 발생한하고 필요한 용량 페이었 21-27%더 낮다. 한편,자가 연구를 수행하여 우리의 그룹,94 다변량 분석의 존재 d3GHR 전하고 남성 가운데 유일하게 관련된 예언자의 말뚝용량을 달성하기 위해 필요한 IGF-I 정규화(표 1).,30,94 또 다른 자가 연구를 수행하는 이탈리아에서 127acromegalic 환자(의 49%를 누구에 있던 조합 치료와 SSA+PEG),사실의 존재 d3GHR 대립과 치료에 대한 반응으로 말뚝거나,로 사용되는 경우 단독 또는 조합에서 방식으로 SSA.,95 그러나 관찰에서 탈선디–Weinberg 평형의 d3GHR 유전자 배급에서 자신의 연구에서뿐만 아니라,이전의 것들,그들은 제안된 협회의 d3GHR 변 형 저항을 특징으로 전통적인 치료과에 어려움이 질병 제어합니다.95
표 1. Pegvisomant 의 복용량에 영향을 미치는 요인.,ires 높은 말뚝용량
약어:GH,성장 호르몬;IGF-I,insulin-like growth factor;PEG,pegvisomant;d3GHR,exon-3-삭제 GH 수용체;GHBP,성장 호르몬은 단백질 바인딩;SSA 방 대응을 공부했습니다.,
Ref 에서 적응. .
요약,삭제의 exon3 의 GHR 환자에서 말단거대증 보인 영향을 미치는 임상 영상,질병의 심각도,그리고 어쩌면 응답을 말합니다. 이 점에서,의 막힘 d3GHR 는 기능적으로,보다 적극적 결정할 수 있는 것 보다 더 큰 영향의 막힘,원 fl/fl-GHR,전시하는 낮은 기능적인 활동입니다., 가능한 설명에 대한 불일치에서 관찰 결과는 다른 연구에서 우려 할 수 있다는 사실 exon3 의 삭제 GHR 유전자는 여전히 미치는 영향을 제한 임상의학,99 기 때문에 또는 연구가 포함되어 있는 작고의 유형이 다른 그룹 acromegalic 환자입니다. 어떤 경우에,연구 결과는 특별히 주의 중요성과 임상의 관련성 d3GHR 에 말단거대증하기 위해 필요하다고 새로운 게이트를 대상으로 치료를 기반으로 pharmacogenomics,하기 위해 개인과 개별화 관리의 이 희소한 질병.
