Teratology er vitenskapen om å studere og undersøke fødselsskader og deres etiologies. Ved fødselen, forekomsten av medfødte misdannelser utgjør 2-3%, men ved utløp av første neonatal år forekomsten stiger til ca 5%.1 utsatt for et giftig stoff, en utvikler fosteret vil ha et svar som varierer fra ingen til sterk (dvs. død eller malformasjon)., Dette respons på en gitt dose er noen ganger definert som teratogene (eller utviklingsmessige giftig) alvorlighetsgrad, og er avhengig av eksponeringsforhold.2 faktorer som induserer medfødte misdannelser er kalt «teratogene faktorer», de har smittende, fysiske, kjemiske, hormonell, og mors helse faktorer.
Teratogene agenter
Smittsomme sykdommer
Noen infeksjoner under svangerskapet er teratogene som viral infeksjoner (f.eks. røde hunder, herpes simplex, og cytomegalovirus), spirochetal infeksjoner (f.eks. syfilis), og protozoal infestations (f.eks. toxoplasmosis)., Første trimester mors influensa eksponering er rapportert å være assosiert med hevet risiko for en rekke ikke-kromosomale medfødte misdannelser blant annet nevralrørsdefekter, hydrocephalus, medfødte hjerte-anomalier, leppe -, fordøyelses-systemet misdannelser, og lem feil.3
Fysisk agenter
Stråling er teratogene og dens effekt er kumulative. Den Internasjonale Kommisjonen for Radiologi anbefaler graviditet screening – tester (sikkert og lave kostnader) til alle kvinnelige pasienter av barn som bærer alder som vil gjennomgå en radiologisk prosedyre., Graden av ioniserende stråling er nødvendig for disse prosedyrene er svært nær terskelen for fosterskadelige egenskaper, spesielt i første trimester når tegn på graviditet er ennå ikke åpenbart.4 Det er en grunnleggende forutsetning at risikoen prediksjon for menneskelig eksponering for stråling er proporsjonal med den totale stråledose. Men, det er noen bekymringer om muligheten for dose grensene for mennesker som kan være genetisk kreft utsatt.5
Kjemiske midler
Medisinsk reseptbelagte og over-the-counter narkotika er vanlig og nødvendig for mange gravide kvinner i dag., Den viktigste utfordringen for forskrivning av leger er «Vil disse stoffene indusere teratogene effekter?»Slik en narkotika-fobi oppsto etter utbruddet av thalidomid fosterskadelige egenskaper konklusjon / oppsummering katastrofen i 1960-årene, da stoffet ble brukt til å lindre morgenkvalme forbundet med graviditet.6 de Fleste av medisiner eksponering under graviditet ikke bære en økt risiko for medfødte misdannelser. Misoppfatninger av disse risikoene kan føre til brå seponering av behandlingen og enda til oppsigelse av en ellers ønsket graviditet.7 Mors depresjon har en signifikant effekt på oppfatningen av teratogen risiko., Det begrenser gyldigheten av en beslutningsprosess mot graviditet.8-12 Det er et bevis for sammenhengen mellom helse og oppfatning av teratogene medication risiko, tro om medisiner, og overholdelse eller ikke-overholdelse av reseptpliktige legemidler i løpet av svangerskapet. Det ble funnet at helse var signifikant assosiert med mors helse atferd om medisiner som ikke-overholdelse., Klinikere bør vie litt tid til å undersøke sine pasienters evne til å forstå helse informasjon, oppfatninger og overbevisninger, for å fremme bedøve tilslutning under graviditet.13
Placental transporter proteiner er involvert i farmakokinetikk av narkotika og har en effekt på stoffet nivå og fosterets eksponering stoffet. Det er en sammenheng mellom P-glykoprotein polymorfismer og risikoen for føtale misdannelser forårsaket av medisiner under svangerskapet.14 Seks underliggende teratogene mekanismer som er oppgitt å være forbundet med medisiner – bruk., De inkluderer folat antagonisme, nevrale crest celle avbrudd, endokrine forstyrrelser, oksidativt stress, vaskulær avbrudd og bestemte receptor – eller enzym-mediert teratogenesis.15 Det er et flott bevis på at individuell risiko for fosterskadelige stoffer varierer fra ett individ til et annet, selv følgende identiske eksponeringer. En av faktorene som kan forklare disse individuelle-relaterte variasjoner er den genetiske makeup i farmakokinetikk og pharmacodynamics av de respektive stoffene.,16,17
antiepileptika (Antiepileptika) er ofte brukt til å behandle epilepsi, hodepine, og psykiatriske lidelser hos kvinner i fertil alder. I mange tilfeller, klinikere er forpliktet til å stoppe disse stoffene, eller bytt til en annen kategori av medisiner. Seponering av Antiepileptika under svangerskapet er ikke anbefalt på grunn av risikoen for anfall som kan være fatalt for både mor og foster.18 Den teratogene potensialet for en AED er bestemt av både kjemiske egenskaper av stoffet molekyl og genetiske egenskaper hos verten., Nedsatt blandet oksidase-systemet og andre systemer som epoxide hydrolase, glutathione-reduktase, og superoxide dismutase, samt toksin-plyndrere er viktig modifikatorer for at lavere teratogen risiko for stoffet.19,20
I utero eksponering for noen Antiepileptika kan føre til betydelige kognitive og atferdsmessige teratogen risiko for føtal utfallet. Valproate åpenbart fører til svekket kognitiv utvikling og økt risiko pris forekomsten av autisme., Eksponering for andre Antiepileptika som karbamazepin, lamotrigin, levetiracetam, eller fenytoin mono terapi er nevnt å være assosiert med en mer gunstig kognitive og atferdsmessige fosterets resultater enn valproate.21-23 Alle gamle generasjonen av Antiepileptika er regnet som fosterskadelige. I Tyskland, en av 200 gravide kvinner (0.5%) mottar Antiepileptika for epilepsi. Følgelig er risikoen for store medfødte misdannelser i løpet av første trimester er to til tre ganger prisen er rapportert i den generelle befolkningen (2-3%).,24 Flere studier har rapportert den teratogene effekter av natrium fenytoin (PTH) til å omfatte tå og finger, nyre, og ansikts misdannelser samt neural tube nedleggelse – feil. Administrert av PTH i en streng konsentrasjon diett produsert en lavere pris for neural tube nedleggelse – feil enn tidligere rapportert.25 valproinsyre (VPA) er en anticonvulsant og humør-stabilizer brukes til å behandle epilepsi, bipolar lidelse og migrene. Det er kjent for å indusere fosterskadelige egenskaper konklusjon / oppsummering i form av neural tube avvik i mennesker.26 Den teratogene effekter av VPA kan innebære endret micro RNAs uttrykk.,27,28 Ulike former for VPA, og enda viktigere, nyere generasjon av Antiepileptika som lamotrigin, topiramat, og gabapentin vis signaler for enten medfødt kjeven eller muntlig malformasjon.29
Om lag et halvt århundre siden, thalidomid var allment foreskrevet til gravide kvinner som en beroligende og anti-nauseant men det viste seg å være teratogene, forårsaker flere misdannelser spesielt lem misdannelser. Thalidomid er fortsatt brukes som en kraftig behandling av spedalskhet og myelomatose. Imidlertid, sin klinisk bruk er begrenset på grunn av sin fosterskadelige egenskaper.,30,31 De mekanismer som ligger til grunn for teratogene effekter av thalidomid er usikre. Anti-angiogenic men ikke anti-inflammatorisk metabolitter/analoger av thalidomid ble observert å indusere kylling embryo – lem feil.32
Svovel Sennep (SM) ble brukt som et kjemisk giftige agent, i den første Verdenskrig og Irak-Iran-krigen på begynnelsen av 1980-tallet’. Det har lokale og systemiske effekter som er avhengig av miljømessige forhold, utsatt organer, og omfang og varighet av eksponering. Det er en sterk alkylating agent med kjent mutagene, kreftfremkallende virkninger., Kraniofaciale og septal feil samt lemmer misdannelser var de vanligste typer av medfødte misdannelser knyttet til SM. Disse misdannelser har vært antatt å skyldes en ukontrollert overføring av nevrale crest celler.33
I Kina, Lignosus rhinocerus (Tiger Melk sopp) er et dyrt tradisjonell medisin som brukes for å behandle leveren kreft, kronisk hepatitt og mage magesår. I Malaysia er det mest populære medisinske sopp som brukes av urbefolkningen for å lindre feber, hoste, astma, kreft, matforgiftning og som en generell tonic., Denne soppen er dyrket i Sør-Kina, Thailand, Malaysia, Indonesia, Filippinene og Papua Ny-Guinea. Den sclerotium av sopp er den aktive delen med medisinsk verdi. I rotte, testet ulike muntlige konsentrasjon av denne sclerotial pulver ikke viser noen genotoxicity som tidligere antatt.34
retinsyre (RA) eller retinol er den aktive metabolitten av vitamin A og er ansvarlig for alle bioactivity forbundet med dette vitaminet. Det spiller viktig signal roller i mammalske embryogenesis., Det har lenge vært anerkjent som overeksponering til vitamin A eller RA induserer utbredt teratogenesis i gnagere og mennesker.35 RA-katabolske CYP26 enzymer hindre teratogene konsekvensene forårsaket av ukontrollert distribusjon av RA spesielt på RA-sensitive vev som lemmer og testis.36
Isotretinoin er en svært effektiv oral medisin for behandling av alvorlig akne. Det er den mest foreskrevne teratogene stoffet i USA og Canada., På grunn av sin negative effekt og nødvendigheten for sin langsiktige bruk, de fleste pasienter viser manglende overholdelse og noen nekte å ta stoffet.37
Mefloquine (MQ) er en potent effektiv antimalariamidler stoffet mot Plasmodium Falciparum. Det er trygt i løpet av andre og tredje trimester. I tidlig svangerskap i Wistar rotter, MQ indusert minimal forlengelse av lateral hjernen ventriklene og nedsatt bekkenet sammen med forsinket forbening i fostre. Prenatal eksponering for MQ tidlig i svangerskapet regnes som verken embryo dødelig eller teratogene.,38
Miltefosine et legemiddel som brukes i behandling av visceral leishmaniasis, men det er hemmet av sitt potensial teratogenisitet. Varigheten av tilstrekkelig post-behandling prevensjon hos kvinner etter opphør av en potensielt teratogene medikamentell behandling er gjenstand for mye debatt. For 28day miltefosine diett, post-behandling prevensjon kan være utvidet til 4months selv om kortere regimer av 2months kan være tilstrekkelig.,39
En studie i USA kvantifisert fordeler (forventet levealder gevinst) og risiko (efavirenz-relaterte fosterskadelige egenskaper konklusjon / oppsummering) i forbindelse med bruk av efavirenz i HIV-infiserte kvinner i fertil alder. Det ble funnet at bruk av ikke-efavirenz-baserte første antiretroviral behandling kan redusere forventet levealder gevinster fra antiretroviral behandling, og kan også forhindre teratogene hendelser.40
Ritodrine er et medikament som brukes til å stoppe prematur arbeidskraft, er det allerede har blitt fjernet fra det AMERIKANSKE markedet. Nifedipin (Adalat) brukes til å behandle angina, høyt blodtrykk, raynauds fenomen og tidlig arbeid., Hver av disse to tocolytics var eksperimentelt brukes til å vurdere sin teratogene potensial i frosken embryo. Nifedipin var fast bestemt på å være mer giftig og teratogene enn ritodrine. Imidlertid, ritodrine+nifedipin kombinasjon hadde redusert giftige og teratogene effekter av nifedipin alene på embryo.41
Miljømessige teratogene miljøgifter føre til alvorlige fødselsskader men de underliggende biologiske mekanismene for disse utviklingsmessige avvik, forblir uklart., En lenke er blitt oppdaget mellom en miljømessig stress respons vei og viktige utviklingsmessige gener under kraniofaciale utvikling i mus.42 Toluen er et organisk løsemiddel som er nødvendig for bransjen. Mange kvinner i fertil alder er i økende grad utsatt for toluen i yrkesmessig innstillinger (dvs. langsiktig, lav konsentrasjon eksponeringer) eller gjennom innånding misbruk (f.eks. episodisk, overstadig eksponering for høye konsentrasjoner). Misbruk toluen eksponering er nevnt å være mer teratogene, enn det som er vanlig for yrkesmessig eksponering, på fosterets utvikling.,43
Kadmium (Cd) er et heavy metal forurensningskilde og teratogen. Cd-mediert fosterskadelige egenskaper, i en kylling embryo, hadde oppstått på grunn av nedsatt endogene nitrogenoksid (NO), økt oksidativt stress, og aktiveres apoptotic trasé. Ytterligere tillegg av eksogene IKKE hadde avskaffet disse Cd-medierte effekter og beskyttet utvikling av fosteret.44 toksisitet av ammonium Nonylphenol (NP), på vanlig i Sør-amerika padde Rhinella arenarum, ble rapportert å være stage- (embryo og larver) og tid (akutt, kortvarig kronisk eller langvarig kronisk) – avhengig., Dette eksperimentelt arbeid understreket betydningen av å forlenge eksponeringstiden og vurderer de mest sensitive scenen er avgjørende for å utføre bioassay for kjemiske teratogene agenter.45
Ketokonazol (KT), som en potent antimycotic agent, utøver sin terapeutiske effekter gjennom å forstyrre steroid biosyntese i fungal vegger. Det er rapportert å være embryotoxic og teratogene når det gis i høye doser., Samtidig prednisone tilskudd terapi avslørt reduksjon i forekomsten av KT-indusert cranial og appendicular skjelett-uregelmessigheter, samt ganespalte i rotte.46
Prenatal alkohol er regnet som en teratogen agent.47 Genetiske faktorer synes å påvirke fetal alcohol spectrum disorders i både mennesker og dyr.48-50 Micro RNAs og deres mål gener er involvert i patogenesen av føtalt alkohol syndrom.51 Noen sosio-atferdsmessige risikofaktorer (f.eks. lav sosioøkonomisk status) er åpent for føtalt alkohol syndrom (FAS)., Disse ettergivende faktorer som er knyttet til biologiske faktorer (f.eks. redusert antioksidant status) som sammen med alkohol, provosere FAS/ alkohol-relaterte fødselsskader (ARBDs) i sårbare foetuses.52 Den høye forekomsten av okulære misdannelser, produsert av etanol oral inntak i mus modell, er gode utnyttelse ledetråder i eksperimenter som involverer faktorer gis til embryo som kan endre etanol er fosterskadelige egenskaper.,53
Mors nikotin forbruk er teratogene fører til økt forekomst av oppmerksomhet, hyperaktivitet, depressive lidelser og rusmisbruk i utsatte barn og unge. Om disse syndromer er forårsaket av nikotin (røyk) eksponering selv eller av genetiske og psykososiale mekanismer er fremdeles ikke fullstendig belyst.54 Studier har gitt en korrelasjon på teratogene effekter av alkohol og tobakk, og risikoen for anorektal atresia. Dyr undersøkelser har antydet at koffein kan forsterke den teratogene av disse midlene.,55
Kokain misbruk reduserer fosterets vekt, øker malformasjon pris, og forsterker dødfødte i pris på grunn av abruptio placentae.56 cocaethylene eller ethylbenzoylecgonine dannes i leveren når kokain og alkohol er samtidig inntatt, og hver enkelt er en potent stimulerende og dopamin opptak blokker som er mer giftig for myocardial celler enn kokain alene. God ernæring er svært viktig for å forebygge medfødte skader og føtal død.57
Mors helse problemer
Mors sykdommer som diabetes mellitus er av stor bekymring i løpet av svangerskapet., Teratogenesis er assosiert med pre-eksisterende og svangerskapsdiabetes. Risikoen for medfødte misdannelser øker i avkom av diabetiker overvektige kvinner. Bruk av biguanides kan være assosiert med andre ugunstig perinatal utfall. Bruk av andre orale antihyperglycemic agenter er ikke anbefalt under graviditet. Sunt kosthold og regelmessig mosjon kan bidra til å optimalisere pre-graviditet vekt og redusere risikoen for medfødte skader., Kvinner med diabetes mellitus har til å delta før unnfangelse å rådføre seg med et tverrfaglig team, optimalisere generell helse og glykemisk kontroll, og vurdere risiko for medfødte misdannelser.58 Hjerte-og nevralrørsdefekter er den vanligste misdannelser observert i fostre av pre gestational diabetiske mødre.59
Gravide kvinner med multippel sklerose (MS) bør nøye vurdere risikoen og fordelene av pågående behandling for helsen til både mor og foster., Den immunsuppressiv mitoksantron og fingolimod er teratogene og bør være foreskrevet bare med strenge effektiv prevensjon. Bruk av Glatiramer acetat (GA), interferon beta-1a (IFNß-1a), og natalizumab har ikke vist misdannelser tankevekkende for teratogenisitet.60
For gravide kvinner som lider av revmatoid artritt (RA), bruk av immun-modulerende medikamenter har lav risiko slik at for optimale resultater. NSAIDs bør unngås i tredje trimester. Kortikosteroider i den laveste effektive dose kan brukes gjennom hele svangerskapet., Antimalariamidler agenter, sulfasalazin og azatioprin er trygge alternativer i denne tilstanden. Metotreksat og leflunomide er kontraindisert som de er teratogene.61
Det er noen bevis for en noe økt risiko for medfødt misdannelse hos barn født av kvinner med astma, selv om det ikke er knyttet til astma medisiner. Brukte astma medisiner er generelt trygge. Moderat teratogen risiko for cromones er rapportert.62 Overdreven dexamethasone (Dex) administrert til gravide mus i perioder med palatal utvikling ble funnet å forårsake en høy forekomst av ganespalte., Vitamin B12 er rapportert å hindre teratogene effekter av Dex.63
