Beskrivelse av hendelse
Biologisk krigføring er bevisst bruk av levende organismer, eller giftstoffer som er avledet fra dem, som forårsaker sykdom hos mennesker, dyr eller planter, er i konflikt eller terrorangrep.1 Biovåpen, derfor inkluderer levende organismer og de produserer giftstoffer. Giftstoffer som er biologisk aktive forbindelser, men ikke vokse eller reprodusere,2 om en gang produsert de kan opptre alene, uten å være avhengig av organismen.,3 I tilfelle av et toksin bioweapon, det er giften som produseres, snarere enn den mikroorganismen, som er militær versjon.2
Flere bakterier i slekten Clostridium produsere giftstoffer og er vurdert potensielle bioterrorisme agenter.4,5 Clostridia er gram-positive, nonencapsulated, spore-forming, fermentative, catalase-negative, rektangel-formet staver.6,7 90 arter, færre enn 20 er kjent for å være assosiert med klinisk sykdom hos mennesker,inkludert 5 botulisme, stivkrampe, gass koldbrann, og matforgiftning.,4,5 Clostridium perfringens, som godt kan være den mest vanlige bakterielle patogener,5 er utbredt og finnes i jord, vann og fordøyelsessystemet traktater av pattedyr, inkludert mennesker.8,9 Først beskrevet i 1892 overlevelsen av disse bakteriene i naturen (selv i tøffe miljøer) er på grunn av sin robuste endospores. Disse sporene kan spire i en svært kort varighet på mindre enn 10 minutter i en vegetativ organismen.10 Det er fem stammer av C. perfringens (utpekt typer En gjennom E4) som produserer mer enn 20 giftstoffer,11 det største antall av alle bakterier.,12 Den store dødelige giftstoffer identifisert med C. perfringens er alfa -, beta -, epsilon, tøddel, og enterotoxin.6 Skriv inn Et C. perfringens, som produserer alfa-toxin, er vanligvis forbundet med ukomplisert gastroenteritt hos mennesker og myositt og myonecrosis, også kjent som gass koldbrann. Type C C. perfringens også forårsaker sykdom hos mennesker, spesielt necrotizing enteritt og septikemi.13 Den eneste kjente rapportert bruk av C. perfringens som en bioweapon er under den andre Verdenskrig av den Japanske biologiske våpen program, Enhet 731, som brukes shrapnel forurenset med C., perfringens i et forsøk på å øke forekomsten og alvorlighetsgraden av sår infeksjoner hos mennesker.
Epsilon-toksin, den mest potente clostridial toksin etter botulinum og stivkrampe neurotoxins,14 er en pore-forming toxin9 laget av C. perfringens type B og D. 4 Disse er commensal organismer hvis primære vert sau, selv om de tidvis isolert fra andre planteetere, som geiter og cattle15 og sjelden mennesker.16 Naturlig infeksjon vanligvis påvirker husdyr, først og fremst sauer og geiter,9,15, der den produserer enterotoxemia9 og pulpy nyresykdom.,7,17 selv Om det er ingen rapporter om døde mennesker fra epsilon toxin15 og bare noen få rapporter av sykdom hos mennesker,12 sin giftighet og kliniske patogenesen ekstrapolert fra dyr gjør det en potensiell bioterrorisme agent.6 dette er årsaken Til at det AMERIKANSKE Centers for Disease Control og Prevention (CDC) har utpekt epsilon-toksin som en Kategori B biologiske agent sammen med stafylokokk enterotoxin B og ricin.3,18,19
Epsilon-toksin er produsert som en prototoxin, som er spaltet av trypsin, alfa-chymotrypsin, og lambda-chymotrypsin (de to sistnevnte er også produsert av C., perfringens) til den aktive formen.8,9,12 Denne aktive form er ca 1000 ganger mer giftig enn prototoxin.8,20 I en naturlig infeksjon i planteetere en stor dose av intraintestinal epsilon-toksin resulterer i økt intestinal permeabilitet, tilrettelegge for oppføring av C. perfringens fra tarmen i den systemiske sirkulasjonen med hematogenous spredt seg til alle organer,12,21 primært hjernen, lungene og nyrene.8,9 toksinet ikke går inn i cellene og ikke har noen intracellulære aktivitet.,21 Heller, det binder seg til en reseptor på cellen membrane22 og oligomerizes å danne en pore, og skaper en ikke-selektive spredning kanal for hydrofile solutes.9,15,21,23 På denne måten er det samme som for andre pore-danner giftstoffer, aerolysin spesielt.9,12 Ion-skift gjennom denne sykdommen fører til en rask nedgang i intracellulære kalium, økning i intracellulære klorid og natrium, og en lavere økning i intracellulære kalsium.9,21 Den efflux av intracellulære kalium årsaker plasma membran blebbing, celle hevelse, lyse,15 og celledød.,21 Denne forstyrrelsen i det vaskulære endothelium fører til osmotisk endringer, inkludert extravasation av serumproteiner, og røde blodceller og massive edema18 som involverer hjernen,24,25 nyrer, lunger,26 og leveren,27 klinisk manifestasjon som cerebral ødem,24,25 lungeødem,4,24,25 perikard væske samlinger,15,25,28 nyre ødem,25 og gastrointestinale plager.29
I dyrestudier epsilon-toksin intravenøst akkumuleres fortrinnsvis i hjernen., I tillegg til pore-formasjonen, epsilon-toksin også forstyrrer mobil cytoskeleton,9 som gjør det mulig å effektivt krysse blod-hjerne-barrieren.9,30 Patologiske forandringer er preget av focal for å diffuse14 liquefactive nekrose og perivascular ødem i den interne kapsel, thalamus, lillehjernen hvit materie,12 og hjernehinnene.7 Ved høye doser av neurotoxicity av epsilon-toksin er grunn til stimulering av presynaptic nevroner, som fører til store utslipp av glutamat.12,14,31 Til en mindre grad, epsilon-toksin fører også til utslipp av dopamine14 og gamma-aminobutyric acid (GABA).,31 Om kontroversielle, epsilon-toksin har blitt rapportert til å handle direkte på myelinet i det perifere og sentrale nervesystem.12,30 Andre enn hjernen, epsilon-toksin også akkumuleres i nyrene,26 hvor nekrose av nedsatt cortex (såkalte «pulpy nyresykdom») kan oppstå.7,17
Den potensielle virkningen av en epsilon-toksin bioweapon på mennesker må bli ekstrapolert fra dyrestudier., Studier i sauer, geiter, og mice4 tyder på at innånding av mennesker, kan det føre til skader av pulmonal vaskulær endotelial celler, noe som resulterer i høy permeabilitet lungeødem og hematogenous spredt seg til nyrene, hjertet, og sentrale nervesystemet.15 Det sentrale nervesystemet er den primære målgruppen for epsilon-toksin.14 Derfor den mest klinisk signifikant presentasjon i mennesker nevrologiske stimulering på grunn av utgivelsen av excitatory signalstoffet glutamat.30 Dette kan manifestere seg som ataksi, svakhet, svimmelhet,32 skjelving,27 og beslag.,30 Koma er en potensiell slutten av presentasjonen.32 Pulmonale manifestasjoner på grunn av inhalational eksponering kan omfatte irritasjon i luftveiene, hoste, bronkospasme, dyspné,32 voksen respiratorisk distress syndrom, og respiratorisk svikt.32 Kardiovaskulære misdannelser kan omfatte takykardi, hypotensjon,32 eller hypertensjon,12 fører til påfølgende kardiovaskulær kollaps.24 Gastrointestinale plager kan presentere som kvalme, oppkast, diaré,29,32 alvorlig mage kramper og oppblåsthet,29 og redusert gut motilitet.,12 Epsilon-toksin toksisitet kan medføre hyperglykemi og glycosuria12 på grunn av endret hepatisk metabolisme av glykogen.27 Pancytopenia er en sen komplikasjoner, noe som resulterer i blødning, blåmerker, og immunsuppresjon.32,33 Første laboratorie studier kan avdekke anemi forårsaket av intravaskulær hemolyse, trombocytopeni, heving av serum aminotransferase nivåer, og hypoksi.33 Nedsatt celle toksisitet har blitt vist i in vitro-studier ved hjelp av menneskelige nyre celle linjer, noe som tyder på at nyresvikt kan være en klinisk funksjon av menneskelig sykdom.,12,34,35
Produksjon av epsilon-toksin som en bioweapon ville mest sannsynlig avhengig av kjemisk syntese snarere enn gjæring fra C. perfringens på grunn av begrensninger av tid og økonomi.36 Den forventede primære ruter for masse formidling av epsilon-toksin ville være som en aerosol,15,24,32,37 i næringsmidler, eller i vann.32 Som epsilon-toksin er tatt opp fra tarmen i syke dyr, mat forurensning kan være den viktigste og mest naturlige avenue for en bioterrorist angrep., I en aerosol toksin angripe den forutsetning er at toksinet beholder sin skadelig potensial for 8 timer når det slippes.38 bruke epsilon-toksin som en effektiv aerosolized biologiske våpen, terrorister ville trenge å produsere en innåndes aerosol av renset toksin,39 med partikler som varierer fra 0,5 til 5 mikrometer i diameter—den «ideelle» partikkelstørrelse for absorpsjon i sirkulasjonssystemet via inhalational rute., Partiklene i denne størrelsen er fortsatt i luften for en lengre periode og er optimal for å bli fraktet til den distale airways, hvor oppbevaring og absorpsjon av et toksin er maksimert. Videre, aerosolized agenter trenger å være belagt til å overvinne elektrostatiske krefter og stabilisert mot miljømessige stressfaktorer, slik som ultrafiolett lys, fuktighet skift, og temperatur. På samme måte, aerosolized smittsomme biologiske midler (f.eks., miltbrann sporer) oppnå sitt høyeste forekomst av infeksjon i distale airways.,38 Men i motsetning til den sporer av Bacillus anthracis, det er ingen bevis for at sporer av clostridia kan være aerosolized å produsere sykdom. Det er viktig å merke seg at epsilon-toksin har ikke vist seg å ha person-til-person-smitte.6
antatt dødelig dose av epsilon-toksin er 0,1 µg/kg intravenously20 og 1 µg/kg15 inhalationally, selv om den eksakte dødelig dose av inhalational eller muntlige ruter, avhenger av samspillet av toksinet med luftveis-eller fordøyelsessystemet mucosa20 av mennesker. Utbruddet av sykdom er forventet å være innenfor 1 til 12 timer etter eksponering.,29 Dødsfall kan skje i løpet av 30 til 60 minutter symptom debut i berørte animals20, og dermed fører det plutselige utbruddet av klinisk sykdom kan fremgang raskt til døden, hos mennesker.15,20,32
Anerkjennelse baserer seg på kliniske skarpsindighet og forståelse av konteksten av presentasjonen, spesielt når en klynge av pasienter presenterer med samme form for sykdom.40 Umiddelbar diagnose av en epsilon-toksin angrep ville være kliniske og epidemiologiske. Kultur av C. perfringens er bare nyttig hvis organismen selv, ikke toksin alene, ble brukt i angrepet.,4 Epsilon-toksin kan identifiseres via polymerase chain reaction, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA),9,39 masse spektroskopi,3,9 eller med bruk av monoklonale antistoffer.39,41 Pensling av neseslimhinnen,39 akutt serum, og eventuelt vevsprøver skal innhentes så snart som possible42 i samarbeid med lokale eller statlige helse-avdelingen eller CDC og sendt til en passende referanse facility33,42 via laboratoriet svar nettverk. De må være forsvarlig pakket for å bevare sin biologiske struktur og/eller aktivitet., Fordi disse prøvene er også bevis for en forbrytelse, må de bli transportert på en måte som opprettholder en passende kjede av varetekt som er nødvendig for en slik bioterrorisme angrep.
