4.1.2 Genom Sletting av Ekson 3 i Vekst Hormon Reseptor (d3-GHR)
Ekson 3 av GHR er flankert av to nesten identiske retroelements består av 251 bp, som ligger ved 577 og 1821 bp fra ekson, henholdsvis. Noen personer viser et homologt rekombinasjon av disse to retroelements, og produsere 2.,7-kb sletting, gir opphav til to forskjellige isoforms av GHRGHR: full-lengde GHR, som beholder ekson 3 (fl-GHR eller fl/fl), og ekson-3-slettet GHR (d3-GHR), som er homozygote (d3/d3) eller heterozygot (fl/d3). Sletting av ekson 3 produserer en mangel på aminosyrer rester 7-28 og aminosyren substitusjon A6D nær N-terminus.73 Dette induserer subtile conformational endringer i den ekstracellulære domene, som ikke påvirker affinitet, bindende kapasitet, eller internalisering av både GHR isoforms, men som kunne forenkle ligand-indusert aktivering av GHR (Fig. 1).,73,80 Rundt 50% av den Vestlige befolkningen er homozygot for fl-GHR, 30-40% er heterozygote (fl-GHR/d3GHR) og 10-20% er homozygote for d3-variant.73,80
Foreløpige studier ikke vurdere dette sletting å ha en betydelig innvirkning på GHRs funksjon.81,82 Imidlertid, etter rapporter viste sin forening med en differensial GH transduksjon.80
In vitro-studier har vist hvordan transcriptional aktivitet av homo – og heterodimers av d3-GHR er rundt 30% høyere enn for fl-GHR homodimers.,80 I denne sammenheng, kliniske studier i GH-mangelfull barn bærer d3-GHR variant har rapportert en bedre respons på behandling med rekombinant humant VEKSTHORMON.80,83 I GH-mangelfull voksne, men noen studier,84,85, men ikke alle,86 har vist dette større følsomhet for GH behandling i d3-GHR bærere.
Flere studier, for det meste multisenter, retrospektiv, og med et relativt lite antall pasienter, har adressert virkningen av d3-GHR gen i akromegali.,87-96 Pasienter bærer d3-GHR variant vist en nær sammenheng mellom serum GH og IGF-jeg konsentrasjoner; spesielt, for en gitt IGF-i serum konsentrasjon, GH nivåene var lavere i d3-GHR bærere.87 på samme måte, tilstedeværelse av d3-GHR var knyttet til en høyere frekvens av biokjemiske motsigende resultater, med forhøyede IGF-jeg nivåer, men normal GH, både under SSA behandling, og etter kirurgiske inngrep. I denne sammenheng, i en serie på 84 pasienter med akromegali, 70% av de som presentert med biokjemiske motsigende resultater ble d3-GHR allelet bærere.,90 I tillegg, i en av de største serien av acromegalic pasienter fra en enkelt center,89 pasienter med heterodimers d3/fl-GHR, og spesielt de med homodimers d3/d3-GHR, presenterte en mer aktiv sykdom, høyere forekomst av diabetes mellitus, og lavere sannsynlighet for å oppnå tilstrekkelig biokjemiske kontroll med enten kirurgi, SSA og/eller strålebehandling. Videre, IGF-i-nivåene var høyere i homo – og heterozygot pasienter for d3-GHR, i forhold til pasienter med fl-GHR allelet., Videre er utilstrekkelig biokjemiske kontroll ble observert i 54% av pasientene som ble fl/fl-GHR, 55% av de med d3/fl-GHR, og 77% av pasientene som var homozygote for d3-GHR allelet. Denne studien antydet, faktisk, at den beste prediktor for vedvarende forhøyet IGF-jeg nivåer under eller etter behandling var tilstedeværelsen av d3-GHR allelet, med enda bedre prediktive verdier enn basal GH/IGF-jeg nivåer, alder, eller tumor størrelse.89
Den potensielle rollen som d3-GHR i akromegali og resultatet av dette har blitt spesielt behandlet i flere kjente studier.,89-91,94,97,98 og Ingen av dem fant en signifikant sammenheng mellom tilstedeværelsen av dette allelet og basal eller biokjemiske egenskaper, selv om subtile forskjeller ble funnet om vekt, body mass index, og andelen av macroadenomas i to av dem.,91,94 å Snu til potensielle påvirkning av denne ekson sletting i utviklingen av comorbidities under langsiktig oppfølging, noen studier har beskrevet en større utbredelse av osteoarthropathy, vertebrale frakturer, dolicocolon, og colonic polypper, samt en større sannsynlighet for å opprettholde normal toleranse for glukose, i bærere av d3-GHR variant.,92,93,97
Angående respons på behandling med PEG, i to studier,91,94, der pasientene fikk PEG i monoterapi, bærere av d3-GHR allelet utstilt et bedre svar: IGF-jeg normalisering skjedd tidligere, og det kreves PEG dose var 21-27% lavere. I mellomtiden, i multisenter studie utført av vår gruppe,94 en multivariat analyse viste at tilstedeværelsen av d3-GHR allel og mannlige kjønn var de to eneste relevante prediktorer av PEG dose er nødvendig for å oppnå IGF-jeg normalisering (Tabell 1).,30,94 Annen multisenter-studie utført i Italia med 127 acromegalic pasienter (49% av dem var på kombinasjonsbehandling med SSA + PEG), fant ingen sammenheng mellom tilstedeværelse av d3-GHR allel og respons på behandling med PEG, enten når det brukes som monoterapi eller i kombinasjon ordninger med SSA.,95 Imidlertid, gitt den observerte avvik fra Hardy–Weinberg likevekt av d3-GHR genotype fordelingen i sin studie, så vel som i forrige, de foreslo en sammenslutning av d3-GHR variant med fenotypen preget av motstand mot tradisjonelle behandlinger og vanskeligheter i disease control.95
Tabell 1. Faktorer som Påvirker Doser av Pegvisomant.,ires høyere PEG doser
Forkortelser: VEKSTHORMON, veksthormon; IGF-i, insulin-like growth factor; PEG, pegvisomant; d3-GHR, ekson-3-slettet GH reseptor; GHBP, vekst hormone binding protein, SSA, somatostatin analoger.,
Tilpasset fra Ref. .
for Å oppsummere, sletting av ekson 3 av GHR hos pasienter med akromegali ser ut til å påvirke det kliniske bildet av sykdommen, dens alvorlighetsgrad, og kanskje svar på PINNE. I denne forbindelse, blokkering av d3-GHR, som er funksjonelt mer aktiv, kan avgjøre en større effekt enn blokkering av de innfødte, fl/fl-GHR, som viser en lavere funksjonell aktivitet., Mulige forklaringer på forskjeller observert i resultatene fra ulike studier kan sies å gjelde det faktum at ekson 3 sletting av GHR gene fortsatt har en begrenset betydning i klinisk endokrinologi,99 eller fordi studier har inkludert en liten og heterogen gruppe av acromegalic pasienter. I alle fall, studier som spesifikt adresse betydning og kliniske relevansen av d3-GHR i akromegali finner nødvendig for å åpne en ny dør for målrettet terapi basert på pharmacogenomics, for å tilpasse og individualisere behandling av denne sjeldne sykdommen.
