RESISTENS mot beta-LACTAM ANTIBIOTIKA
Penicillin er den eldste β-lactam antibiotika; den senere utvikling har tatt en hel rekke β-lactam-basert antibiotika, som den første generasjon gjennom å fjerde generasjons cefalosporiner, monobactams og carbapenemer. Nesten umiddelbart etter innføringen av penicillin, motstand ble observert i stafylokokker. Den β-lactam antibiotika forstyrrer cellevegg syntese av bindende enzymer som kalles penicillin-bindende proteiner (Pbp)., Motstand mot β-lactamer er hovedsakelig forårsaket av tilstedeværelsen av β-lactamases, som ødelegge lactam ring, eller tilstedeværelse av endret Pbp, som ikke er hemmet av disse antibiotika. I Gram-positive bakterier av β-lactamase utskilles i det ekstracellulære miljøet, og i Gram-negative bakterier det utskilles i periplastic plass. Om β-lactam antibiotika er effektiv mot bakterien er avhengig av en rekke faktorer (Fig. 131.,1), inkludert:2
•
konsentrasjonen av antibiotika i miljøet;
•
pris på oppføring gjennom den ytre membran (i tilfelle av Gram-negative bakterier);
•
mengden av β-lactamase;
•
hydrolyse pris for antibiotika av β-lactamase; og
•
den affinitet av Pbp for antibiotika.
antall av β-lactamases har økt jevnt siden innføringen av penicillin. Den β-lactamases har blitt klassifisert i henhold til deres funksjonelle aspekter.,3 Dette systemet er basert på hydrolyse priser for en rekke underlag og graden av hemming av klavulansyre, men enkel pek mutasjoner kan endre klassifisering. De har også blitt klassifisert i henhold til nukleotide-sekvenser som koder for β-lactamases.4 Klasser A, C og D har en serin på deres aktive området, mens klasse B har en sink atom i det aktive området. Klasse A enzymer er kodet for det meste på plasmider, mens klasse C enzymer er generelt chromosomally kodet, selv om genene for disse β-lactamases finnes også i økende grad på plasmider., Klasse A enzymer er generelt constitutively uttrykt. Klasse C enzym gener er til stede i nesten alle Gram-negative staver, med unntak av Salmonella spp. men deres tilstedeværelse ikke nødvendigvis føre til motstand. Klasse C enzymer er vanligvis inducible og totalt fire gener som er nødvendig for uttrykk av β-lactamase-aktivitet. Escherichia coli besitter ampC, ampD og ampG gener, men mangler ampR-genet. Hvorfor E. coli har tre av disse genene og mangler den fjerde er uklart. Klasse D er en begrenset gruppe av enzymer som er i stand til å hydrolyze oxacillin; de er relatert til klasse C enzymer., Klasse B er av økende betydning fordi mange fungere som carbapenemases. Den β-lactamases varierer mellom 30 og 40 kDa i størrelse.
Den vanligste β-lactamases i Enterobacteriaceae er TEM-1, O-2 og SHV-1 (TEM er de tre første bokstavene i navnet på pasienten som isolere ble oppnådd; SHV står for sulfhydryl-variabel). Disse er enkle penicillinases og deres aktivitet kan være hemmet av forbindelser som clavulanic acid og tazobactam, dermed gjengi penicillin derivater aktiv igjen., Imidlertid, TEM og SHV enzymer kan enkelt få et bredere spekter gjennom mutasjoner, som igjen kan føre til motstand mot tredje generasjons cefalosporiner. Inaktivering av aztreonam, ceftazidim, cefotaksim eller ceftriaxone er ansett som en indikator for tilstedeværelse av en slik utvidet spekter av β-lactamase (ESBL). Imidlertid, disse antibiotika kan også bli inaktivert av overproduksjon av ampC.
Motstand mot tredje generasjons cefalosporiner ble først beskrevet i 1983 og ble formidlet av en plasmider koding for en TEM-relaterte β-lactamase., De fleste av esbl-er, skal finnes i Klebsiella pneumoniae, men også i økende grad i andre Enterobacteriaceae. Extended spectrum beta-lactamases er kodet av plasmider og er svært overførbar. Mer enn 160 TEM-type og 100 SHV-type β-lactamases har blitt beskrevet; nesten halvparten er esbl-er, skal, men minst 10 medlemmer av TEM-familien er ikke lenger hemmet av klavulansyre (inhibitor-resistente TEM). I tillegg, 60 CTX-M-type, og 10 OXA-type esbl-er, skal er kjent. I tillegg til disse vanlig forekommende ESBL familier, andre esbl-er, skal ha blitt beskrevet.,5
Noen plasmider-kodet cephalosporinases, som også kalles cephamycinases, er avledet fra plasmider-kodet ampC β-lactamases, men er produsert constitutively. Utbredelsen av plasmider-kodet ampC β-lactamases blant Enterobacteriaceae er økende. Videre spredning av disse genene gjennom sykehuset eller samfunnet kan videre medføre bruk av cefalosporiner.
en Annen gruppe som består av carbapenemases. Disse enzymene inactivate den svært aktive carbapenemer som imipenem og nye carbapenemer som ertapenem og doripenem., I det siste disse enzymene var bare kodet chromosomally, men i økende grad de genene som koder for disse β-lactamases finnes også på plasmider. Dette vil føre til en økning i motstand mot carbapenemer. Men motstanden er fortsatt sjeldne, med unntak av Pseudomonas aeruginosa og Acinetobacter spp. Mange carbapenemases tilhører Klasse B. det er Imidlertid et OXA carbapenemase, som er en Klasse av Et enzym, har blitt rapportert. I tillegg, tre K. pneumoniae carbapenemases (KPC) er kjent., Disse enzymene har også blitt rapportert i andre Enterobacteriaceae, blant annet Salmonella, og har forårsaket flere utbrudd i det østlige USA.
Endret Pbp er også en viktig årsak til resistens mot beta-lactam antibiotika. En endret PBP er involvert i meticillin motstand i stafylokokker. Både MRSA og meticillin-resistente Staphylococcus epidermidis (MRSE) er viktige årsaker til nosokomiale infeksjoner. Disse infeksjonene er vanskelig å behandle, fordi både MRSA og MRSE er generelt multiresistant og utsatt for bare et begrenset antall av antibiotika.,
Dette PBP2a er kodet av mecA-genet. Regulering av meticillin-motstand er kompleks. Uttrykket kan være heterogene, og bare noen få celler express phenotype, selv om alle cellene er genotypically identiske og har de mecA. Gjennom mutasjon motstanden fenotypen kan bli homogen, noe som er tilfelle i de fleste av isolater. Uttrykket er også påvirket av plasmider-kodet β-lactamase myndighetskrav (blaR) systemer blaR1 og blaI induser-repressor system, som kommuniserer med mec-forbundet mecR1 og mecI system.,6 mec faktoren ser ut til å stamme i coagulase-negative stafylokokker, som har en mye høyere prevalens av genet, og horisontal overføring ser ut til å finne sted på en jevnlig basis.
mecA-genet ligger på en stafylokokk-kromosom kassett (SCCmec). Seks hovedtyper av SCCmec har blitt beskrevet basert på type ccr gener og tilstedeværelse eller fravær av den komplette mecI og mecR gener (mec komplekse A og B, henholdsvis) (Fig. 131.2). Innenfor disse grunnleggende typer betydelig variasjon har blitt observert., Dette er delvis på grunn av innsetting av motstand plasmider og/eller transposons inn noen SCCmec. Den ccr gener er stedsspesifikke recombinases som gjenkjenner direkte gjentar og er involvert i mobiliseringen av SCC elementer og dermed deres overføring mellom ulike stafylokokker. SCCmec er alltid integrert i orfX gen av stafylokokker.7 i Tillegg til tilstedeværelsen av mecA, noen meticillin-resistente stammer er overproducers av β-lactamases.,8,9
Resistens overfor penicillin i Streptococcus pneumoniae er også på grunn av tilstedeværelsen av endret Pbp, og denne mekanismen kan være ansvarlig for chromosomally mediert penicillin motstand i N. gonorrhoeae. I Enterococcus faecium mutasjoner i PBP5 er ansvarlig for resistens mot ampicillin. Ampicillin motstand er ofte funnet i sykehus-forbundet stammer. Vancomycin-resistente kliniske isolater er ofte også ampicillin motstandsdyktig.
En reduksjon i porins i Gram-negative bakterier som Enterobacteriaceae, og spesielt i P. aeruginosa og Acinetobacter spp.,, bidrar til β-lactam motstand, men i seg selv er ikke nok til å redegjøre for motstand.
