KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Rifaximin er et antibakterielt stoff .
Farmakokinetikk
Absorpsjon
I friske personer, gjennomsnittlig tid for å nå peakrifaximin plasmakonsentrasjon var om lag en time og gjennomsnittlig Cmax varierte 2.4 4 ng/mL etter en enkelt dose, og flere doser av XIFAXAN 550 mg.,
Reisende Diaré
Systemisk absorpsjon av XIFAXAN (200 mg tre ganger daglig)ble evaluert i 13 fag utfordret med shigellosis på dag 1 og 3 av athree-dagers løpet av behandlingen. Rifaximin plasmakonsentrasjon og exposureswere lave og variable. Det var ingen tegn til akkumulering av rifaximinfollowing gjentatt administrasjon for 3 dager (9 doser). Topp plasma rifaximinconcentrations etter 3 og 9 påfølgende dosene varierte fra 0.81 til 3,4 ng/mL onDay 1 og 0,68 å 2.26 ng/mL på Dag 3. På samme måte, AUC0-siste anslag var 6.95± 5.15 ng•h/mL på Dag 1 og 7.83 ± 4.,94 ng•h/mL på Dag 3. XIFAXAN er notsuitable for behandling av systemiske bakterielle infeksjoner på grunn av begrenset systemicexposure etter oral administrasjon .
Hepatisk Encefalopati
Mener rifaximin eksponering (AUU τ) hos pasienter med ahistory til HAN var ca 12 ganger høyere enn det som er observert i healthysubjects. Blant pasienter med en historie med HAN, det betyr AUU i pasienter withChild-Pugh Klasse C nedsatt leverfunksjon var 2 ganger høyere enn hos pasienter withChild-Pugh Klasse A nedsatt leverfunksjon .,
Irritabel Tarm Med Diaré
hos pasienter med irritabel tarm med diaré(IBS-D) behandlet med XIFAXAN 550 mg tre ganger daglig i 14 dager, median Tmaxwas 1 time og gjennomsnittlig Cmax og AUCtau var generelt sett sammenlignbare med de inhealthy fag. Etter flere doser, AUU var 1.65 ganger høyere enn det som onDay 1 i IBS-D-pasienter (Tabell 2).,
Tabell 2: Gjennomsnittlig (± SD) Farmakokinetiske Parametre ofRifaximin Følgende XIFAXAN 550 mg Tre Ganger daglig i IBS-D Pasienter andHealthy Fag
Mat Effekt På Friske Forsøkspersoner
En høy-fett måltid inntas 30 minutter før XIFAXANdosing i friske forsøkspersoner forsinket betyr tid til topp plasma concentrationfrom 0,75 til 1,5 timer og økt systemisk eksponering (AUU) av rifaximinby 2-fold, men ikke i betydelig grad påvirker Cmax.
Distribusjon
Rifaximin blir moderat bundet til humant plasma proteiner. Invivo, det betyr protein binding forholdet var 67.,5% i friske forsøkspersoner og 62% inneliggende pasienter med nedsatt leverfunksjon når XIFAXAN ble gitt.
Eliminering
Den gjennomsnittlig halveringstid på rifaximin i friske forsøkspersoner atsteady-staten var 5,6 timer og var på 6 timer i IBSD pasienter.
Metabolisme
I en in vitro-studie rifaximin var metaboliseres hovedsakelig byCYP3A4. Rifaximin sto for 18% av radioaktivitet i plasma tyder thatthe absorbert rifaximin gjennomgår en omfattende metabolisme.
Utskillelse
I en masse balanse studien, etter inntak av 400 mg 14C-rifaximinorally til friske frivillige, av 96.,94% den totale utvinningen, 96.62% av theadministered radioaktivitet ble gjenfunnet i feces det meste som uendret drugand 0.32% ble gjenfunnet i urin hovedsakelig som metabolitter med 0.03% som theunchanged stoffet.
Biliary utskillelse av rifaximin ble foreslått av aseparate studie der rifaximin ble oppdaget i galle aftercholecystectomy hos pasienter med intakt mage-tarm-slimhinnen.
Spesifikke Populasjoner
Nedsatt leverfunksjon
Den systemiske eksponeringen av rifaximin ble markert elevatedin pasienter med nedsatt leverfunksjon sammenlignet med friske personer.,
farmakokinetikk rifaximin i pasienter med ahistory av HAN ble evaluert etter administrering av XIFAXAN 550 mg to ganger om dagen.Den farmakokinetiske parametre var forbundet med en høy variasjon og meanrifaximin eksponering (AUU τ) hos pasienter med en historie HAN var highercompared til dem som er friske forsøkspersoner. Det betyr AUU τ hos pasienter withhepatic nedskrivning av Child-Pugh Klasse A, B, og C var 10-, 14-, og 21-foldhigher, henholdsvis i forhold til at friske personer (Tabell 3).,
Tabell 3: Gjennomsnittlig (± SD) Farmakokinetiske Parametre ofRifaximin ved Steady-State hos Pasienter med en Historie med Nedsatt Encephalopathyby Child-Pugh Klasse*
Nedsatt Nyrefunksjon
farmakokinetikk rifaximin i pasienter withimpaired nyrefunksjon er ikke undersøkt.
legemiddelinteraksjoner Studier
Effekt Av Andre Legemidler På Rifaximin
En in vitro-studie tyder på at rifaximin blir en substrateof CYP3A4.
In vitro rifaximin er et substrat for P-glykoprotein,OATP1A2, OATP1B1, og OATP1B3. Rifaximin er ikke et substrat av OATP2B1.,
Ciklosporin
In vitro i nærvær av P-glykoprotein-hemmer,verapamil, den efflux forholdet rifaximin ble redusert større enn 50%. I aclinical legemiddelinteraksjoner studien, mener Cmax for rifaximin ble økt 83-brett,fra 0.48 å 40.0 ng/mL; betyr AUU∞ ble økt 124-brett, fra 2.54 to314 ng•h/mL etter samtidig administrering av en enkelt dose av XIFAXAN 550mg med en enkelt 600 mg dose av ciklosporin, en hemmer av P-glykoprotein .
Cyclosporine er også en hemmer av OATP, bryst cancerresistance protein (BCRP) og en svak hemmer av CYP3A4., Den relativecontribution av hemming av hver transporter av ciklosporin til increasein rifaximin eksponering er ukjent.
Effekten Av Rifaximin På Andre Rusmidler
I in vitro legemiddelinteraksjoner studier IC50 verdier forrifaximin var >50 micromolar (~60 mcg) for CYP isoforms 1A2, 2A6, 2B6, 2C9,2C19, 2D6, og 2E1. In vitro IC50 verdi av rifaximin for CYP3A4 var 25micromolar. Basert på in vitro-studier, klinisk signifikant bedøve interactionvia hemming av 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 av rifaximin isnot forventet.,
Den hemmende effekten av rifaximin på P-glycoproteintransport ble observert i en in vitro-studie. Effekten av rifaximin på P-gptransporter ble ikke evaluert i vivo.
I in vitro-studier, rifaximin på 3 micromolar inhibitedthe opptak av østradiol glucuronide via OATP1B1 med 64% og via OATP1B3 med 70%, mens opptaket av østron sulfat via OATP1A2 ble hemmet av 40%. Theinhibitory potensialet i rifaximin på disse transporters i clinicallyrelevant konsentrasjoner er ukjent.,
Midazolam
I et in vitro studie, rifaximin ble vist til induceCYP3A4 på konsentrasjon på 0,2 micromolar. Ingen vesentlige induksjon ofCYP3A4 enzym ved hjelp av midazolam som substrat ble observert når rifaximin wasadministered tre ganger om dagen i 7 dager på 200 mg og 550 mg doser i twoclinical legemiddelinteraksjoner studier på friske forsøkspersoner.
effekten av XIFAXAN 200 mg oralt hver 8hours for 3 dager og 7 dager på farmakokinetikk av en enkelt dose ofeither 2 mg intravenøs midazolam eller 6 mg oral midazolam ble evaluert inhealthy fag., Ingen signifikant forskjell ble observert i systemicexposure eller eliminering av intravenøs eller oral midazolam eller dets majormetabolite, 1-hydroxymidazolam, mellom midazolam alene eller sammen withXIFAXAN. Derfor, XIFAXAN ble ikke vist å påvirke tarmens orhepatic CYP3A4 aktivitet for 200 mg tre ganger daglig doseringsanvisning.
Når du enkelt dose på 2 mg midazolam var orallyadministered etter administrering av XIFAXAN 550 mg tre ganger om dagen for 7days og 14 dager til sunne motiver, mener AUU av midazolam var 3,8% og 8.,8% lavere, henholdsvis, enn når midazolam ble gitt alene. Det betyr Cmaxof midazolam var lavere ved 4 til 5% når XIFAXAN ble gitt for 7-14 daysprior å midazolam administrasjon. Denne graden av interaksjon er ikke consideredclinically meningsfylt.,
P-Piller som Inneholder Etinyløstradiol Og Norgestimate
pillen studien benyttet en åpen-label,crossover design i 28 sunn kvinnelige studiedeltakere som var å finne ut om XIFAXAN 200 mgorally gis tre ganger om dagen i 3 dager (doseringsanvisning for travelersdiarrhea) endret farmakokinetikk av en enkelt dose av en oralcontraceptive inneholder 0.07 mg ethinyl estradiol og 0,5 mg norgestimate.Resultatene viste at farmakokinetikk enkelt doser av ethinyl estradioland norgestimate ble ikke endret ved XIFAXAN.,
En åpen-label p-piller studien ble utført in39 sunn kvinnelige studiedeltakere som var å finne ut om XIFAXAN 550 mg oralt administeredthree ganger om dagen i 7 dager endret farmakokinetikk av en enkelt dose ofan p-piller som inneholder 0.025 mg etinyløstradiol (EE) og 0,25 mgnorgestimate (NGM). Gjennomsnittlig Cmax av EE og NGM var lavere ved 25% og 13%, etter the7-dag XIFAXAN regime enn når p-pillen ble gitt alene. Themean AUU verdier av NGM aktive metabolitter ble redusert med 7% til approximately11%, mens AUU av EE ble ikke endret i nærvær av rifaximin., Den clinicalrelevance av C og AUU reduksjoner i nærvær av rifaximin blir notknown.
Mikrobiologi
virkningsmekanisme
Rifaximin er en semi-syntetisk derivat av rifampicin andacts ved binding til beta-subunit av bakteriell DNA-avhengig RNA polymeraseblocking ett av trinnene i transkripsjon. Dette resulterer i hemming ofbacterial proteinsyntese, og dermed hemmer veksten av bakterier.
Resistens Og Kryss-Resistens
Motstand mot rifaximin er forårsaket hovedsakelig av mutationsin den rpoB genet., Dette endrer bindende nettstedet på DNA-avhengig RNA polymeraseand reduserer rifaximin bindende affinitet, og dermed redusere effekten.Cross-motstand mellom rifaximin og andre klasser av antimikrobielle midler har notbeen observert.
Antibakteriell Aktivitet
Rifaximin har vist seg å være aktive mot thefollowing patogener både in vitro og i kliniske studier av infectiousdiarrhea som beskrevet i den Indikasjoner og Bruk ( 1.1) seksjon:
Escherichia coli (enterotoxigenic og enteroaggregativestrains).,
Mottakelighet Tester
In vitro følsomhet testing ble utført accordingto Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).1,2,3 Imidlertid korrelasjonen mellom resistenstesting og kliniske outcomehas ikke fastsatt.
Kliniske Studier
Reisende Diaré
virkningen av XIFAXAN gitt som 200 mg oralt tatt threetimes en dag etter 3 dager ble evaluert i 2 randomisert, multisenter -, dobbelt-blind, placebo-kontrollerte studier på voksne pasienter med reisende diaré.,En studie ble utført på kliniske områder i Mexico, Guatemala, og Kenya(Studie 1). Den andre studien ble utført i Mexico, Guatemala, Peru og India(Studie 2). Avføringsprøver ble samlet inn før behandling og 1 til 3 daysfollowing slutten av behandlingen for å identifisere enteric patogener. Den predominantpathogen i begge studiene var Escherichia coli.
Den kliniske effekten av XIFAXAN ble vurdert av timeto tilbake til det normale, formet avføring og oppløsning av symptomer., Den primaryefficacy endepunkt var det tid for siste uformet krakk (TLUS) som ble definert asthe tid til den siste uformet krakk bestått, etter som klinisk kur wasdeclared. Tabell 4 viser median TLUS og antall pasienter whoachieved kliniske kur for, i den hensikt å behandle (ITT) befolkning på Studium 1. Theduration av diaré var betydelig kortere hos pasienter behandlet med XIFAXANthan i placebo gruppen. Flere pasienter behandlet med XIFAXAN var classifiedas klinisk behandling enn det som var de i placebo gruppen.,
Tabell 4: Klinisk Respons i Studie 1 (ITT populasjon)
Mikrobiologiske utrydding (definert som fravær av abaseline patogen i kultur av avføring etter 72 timer med terapi) priser forStudy 1 er presentert i Tabell 5 for pasienter med alle patogene ved baseline og den undergruppe av pasienter med Escherichia coli ved baseline. Escherichiacoli var den eneste organismen med tilstrekkelig antall for å tillate sammenligninger betweentreatment grupper.,
Selv om XIFAXAN hadde microbiologic aktivitet lignende toplacebo, er det vist en klinisk signifikant reduksjon i varigheten ofdiarrhea og høyere klinisk kur pris enn placebo. Derfor, patientsshould forvaltes basert på klinisk respons på behandlingen heller thanmicrobiologic respons.,
Table 5: Microbiologic Eradication Rates in Study 1Subjects with a Baseline Pathogen
| XIFAXAN | Placebo | |
| Overall | 48/70 (69) | 41/61 (67) |
| E. coli | 38/53 (72) | 40/54 (74) |
The results of Study 2 supported the results presentedfor Study 1., I tillegg har denne studien gitt bevis for at fag treatedwith XIFAXAN med feber og/eller blod i avføring ved baseline hadde langvarig TLUS.Disse fagene hadde lavere kliniske kur priser enn de uten feber eller bloodin krakk ved baseline. Mange av pasientene med feber og/eller blod i thestool (dysenteri-som diarrheal syndromer) hadde fremmede patogener, først og fremst Campylobacterjejuni, isolert i baseline avføring.,
Også i denne studien, er de fleste av fagene treatedwith XIFAXAN som hadde Campylobacter jejuni isolert som en eneste patogen atbaseline mislykket behandling, og den resulterende kliniske kur pris for disse patientswas 23.5% (4/17). I tillegg til å ikke være forskjellig fra placebo, themicrobiologic utrydding priser for fag med Campylobacter jejuni isolatedat baseline var mye lavere enn for utrydding priser sett for Escherichiacoli.,
I en ikke-relatert åpne-label, farmakokinetiske studier av oralXIFAXAN 200 mg tatt hver 8 timer (3 dager, 15 voksne personer werechallenged med Shigella flexneri 2a, hvorav 13 utviklet diaré eller dysenteryand ble behandlet med XIFAXAN., Selv om dette åpne-label utfordring rettssaken ble notadequate for å vurdere effektiviteten av XIFAXAN i behandlingen ofshigellosis, følgende observasjoner ble notert: åtte fag receivedrescue behandling med ciprofloxacin enten på grunn av mangel på respons toXIFAXAN behandling innen 24 timer (2), eller fordi de utviklet severedysentery (5), eller på grunn av gjentakelse av Shigella flexneri i avføringen (1);fem av de 13 fag mottatt ciprofloxacin selv om de ikke haveevidence av alvorlig sykdom eller tilbakefall.,
Hepatisk Encefalopati
virkningen av XIFAXAN 550 mg tas oralt to ganger dagen ble evaluert i en randomisert, placebo-kontrollert, dobbelt-blind,multi-senter 6-måneders prøveversjon av voksne personer fra USA, Canada og Russiawho ble definert som å være i remisjon (Conn score på 0 eller 1) fra hepaticencephalopathy (HAN). Kvalifisert fag hadde ≥2 episoder av HAN associatedwith kronisk leversykdom i de foregående 6 måneder.
En sum av 299 pasienter ble randomisert til å motta eitherXIFAXAN (n=140) eller placebo (n=159) i denne studien., Pasientene hadde en gjennomsnittlig alder av 56years (utvalg, 21-82 år), 81% <65 år, 61% var menn og 86%Hvite. Ved baseline, 67% av pasientene hadde en Tilkobl score på 0 og 68% hadde anasterixis karakteren 0. Pasientene hadde MELD score av enten ≤10 (27%) eller 11to 18 (64%) ved baseline. Ingen pasienter var registrert med en MELD resultat av >25.Ni prosent av pasientene ble Child-Pugh Klasse C. Lactulose wasconcomitantly brukes av 91% av pasientene i hver behandling arm av studien.,Per studien protokollen, pasienter ble trukket fra studien afterexperiencing et gjennombrudd HAN episode. Andre grunner for tidlig studydiscontinuation inkludert: ugunstig reaksjoner (XIFAXAN 6%; placebo 4%), patientrequest til å trekke tilbake (XIFAXAN 4%; placebo 6%) og andre (XIFAXAN 7%; placebo 5%).
Den primære endepunktet var det tid til første breakthroughovert HAN episode. Et gjennombrudd overt HAN episode ble definert som en markeddeterioration i nevrologisk funksjon og en økning av Conn score Klasse≥2., Hos pasienter med baseline Tilkobl score på 0, et revolusjonerende manifest HEepisode ble definert som en økning i Tilkobl score på 1 og asterixis karakteren 1.
Gjennombrudd overt HAN episoder ble opplevd av 31 of140 fag (22%) i XIFAXAN gruppe og med 73 av 159 fag (46%) i theplacebo gruppe i løpet av 6-måneders behandling perioden. Sammenligning av Kaplan-Meierestimates av event-gratis kurver viste XIFAXAN betydelig redusert risiko ofHE gjennombrudd med 58% i løpet av 6-måneders behandling perioden., Presentert nedenfor inFigure 1 er Kaplan-Meier-event-gratis kurve for alle fag (n=299) i thestudy.
Figur 1: Kaplan-Meier-Event-Gratis Curves1 i HAN Studerer(Tid til Første Gjennombrudd-HAN Episode opptil 6 Måneder etter Behandling, Dag 170)(ITT Populasjon)
Merk: Åpne diamanter og åpne trekanter representerer censoredsubjects.
1-Event-gratis refererer til ikke-forekomst ofbreakthrough HAN.,
Når resultatene ble evaluert av followingdemographic og baseline karakteristika, behandling effekten av XIFAXAN 550mg i å redusere risikoen for gjennombrudd overt HAN gjentakelse var konsistent for:sex, baseline Tilkobl score, varighet av nåværende forlatelse og diabetes. Thedifferences i behandling effekten kan ikke bli vurdert i followingsubpopulations på grunn av liten utvalgsstørrelse: ikke – Hvite (n=42), baseline MELD>19 (n=26), Child-Pugh Klasse C (n=31), og de uten samtidig lactuloseuse (n=26).,
HAN-relaterte hospitalizations (hospitalizations directlyresulting fra HAN, eller hospitalizations komplisert av HAN) ble rapportert for 19of 140 fag (14%) og 36 159 fag (23%) i XIFAXAN og placebogroups henholdsvis. Sammenligning av Kaplan-Meier estimater av event-gratis curvesshowed XIFAXAN betydelig redusert risikoen for HAN-hospitalizations relatert by50% i løpet av 6-måneders behandling perioden. Sammenligning av Kaplan-Meier estimatesof event-gratis kurver er vist i Figur 2.,
Figur 2: Kaplan-Meier-Event-Gratis Curves1 i PivotalHE Studie (Tid til Første HAN-Relaterte Sykehusinnleggelse HAN Studerer opp til 6 Monthsof Behandling, Dag 170) (ITT Populasjon)
Merk: Åpne diamanter og åpne trekanter representerer censoredsubjects.
1Event-gratis refererer til ikke-forekomst ofHE-relaterte sykehusinnleggelse.,
Irritabel Tarm Med Diaré
virkningen av XIFAXAN for behandling av IBS-D wasestablished i 3 randomisert, multisenter -, dobbelt-blind,placebo-kontrollerte studier på voksne pasienter.
Forsøk 1 Og 2 – Design
De to første forsøk, Forsøk 1 og 2 var av identicaldesign. I disse studiene, totalt 1258 pasienter møte Roma II-kriteriene forIBS* ble randomisert til å motta XIFAXAN 550 mg tre ganger daglig (n=624) orplacebo (n=634) i 14 dager og deretter fulgt for en 10 ukers behandling-freeperiod., Roma II-kriteriene videre anser IBS pasienter inn i 3 undergrupper:diaré-dominerende IBS (IBS-D), forstoppelse-dominerende IBS (IBS-C), oralternating IBS (tarm vaner vekslende mellom diaré og forstoppelse).Pasienter med både IBS-D og vekslende IBS var inkludert i Forsøk 1 og 2.XIFAXAN er anbefalt for bruk i pasienter med IBS-D.
*Roma II-Kriteriene: minst 12 uker, som trenger notbe på rad, i de foregående 12 måneder av abdominalt ubehag eller smerte som har to av threefeatures: 1. Lettet med avføring, og/eller 2., Utbruddet forbundet med achange i hyppighet av avføring; og/eller 3. Utbruddet forbundet med en endring i form (utseende)av avføring.
Symptomer Som Kumulativt Støtte Diagnosen Av IrritableBowel Syndrom
Unormal avføring frekvens (for forskningsformål»unormal» kan defineres som større enn 3 avføringer per dag og lessthan 3 avføringer per uke); Unormal avføring form (klumpete/hard eller løs/waterystool); Unormal avføring passasje (anstrengende, det haster, eller følelsen av incompleteevacuation); Passering av slim; Oppblåsthet eller følelse av abdominal distensjon .,
Trial 3 – Design
Trial 3 evaluert gjenta behandling i voksne med IBS-Dmeeting Roma III kriteriene** for opp til 46 uker. Totalt 2579 var enrolledto motta åpne-label XIFAXAN for 14 dager. Av 2438 evaluerbare pasienter, 1074(44%) svarte til innledende behandling og ble evaluert over 22 uker forcontinued svar eller tilbakefall av IBS-symptomer. Totalt 636 pasienter hadsymptom tilbakefall og ble randomisert til dobbel-blind fase av thestudy., Disse pasientene var planlagt å motta XIFAXAN 550 mg tre ganger om dagen (n=328) eller placebo (n=308) for ytterligere to 14-dagers gjenta treatmentcourses atskilt av 10 uker. Se Figur 3.
Figur 3: Test 3-Studie Design
IBS-D befolkningen fra tre studier hadde bety alder av 47 (rekkevidde: 18 88) år, hvorav ca 11% av pasientene≥65 år gammel, 72% var kvinner og 88% var Hvite.,
**Roma III Kriteriene: Tilbakevendende magesmerter ordiscomfort (ubehagelig følelse som ikke er beskrevet som smerte) minst 3days/måned siste 3 måneder forbundet med to eller flere av følgende forslag: 1.Forbedring med avføring; 2. Utbruddet forbundet med en endring i frekvens ofstool; 3. Utbruddet forbundet med en endring i form (utseende) av avføring.
Forsøk 1 Og 2 – Resultater
Studier 1 og 2 er inkludert 1258 IBS-D-pasienter (309 XIFAXAN,314 placebo); (315 XIFAXAN, 320 placebo)., Det primære endepunktet for både trialswas andelen av pasienter som har oppnådd tilstrekkelig lindring fra IBS tegn andsymptoms for minst 2 av 4 uker i løpet av måneden etter 14 dager med behandling.Tilstrekkelig lindring ble definert som et svar «ja» på følgende ukentlig SubjectGlobal Assessment (SGA) spørsmål: «I forhold til din IBS symptomer, i forhold til måten du hadde det før du begynte å studere medisin, har du, i det siste 7days, hadde tilstrekkelig lindring av IBS symptomer? .,»
Tabell 6: Tilstrekkelig Lindring fra IBS Symptomer i Løpet av theMonth Følgende To Uker av Behandlingen
studier undersøkt en kompositt endepunkt som definedresponders av IBS-relaterte magesmerter og avføring konsistens tiltak.,Pasientene ble månedlig reagerer hvis de møtte begge av følgende kriterier:
- opplevd en ≥30% reduksjon fra baseline i abdominal smerte ≥2 uker i løpet av måneden etter 2 ukers behandling
- hadde en ukentlig mener krakk konsistens score <4 (løs avføring) for ≥2 uker i løpet av måneden etter 2 ukers behandling
Flere pasienter mottar XIFAXAN var månedlige respondersfor magesmerter og avføring konsistens i Forsøk 1 og 2 (se Tabell 7).,
Tabell 7: Effekt Responder Priser på prøve 1 og 2During Måneden Etter To Uker av Behandlingen
Trial 3 – Resultater
I oppgave 3, 2579 pasienter som var planlagt å motta aninitial 14-dagers kurs i åpne-label XIFAXAN etterfulgt av 4 uker oftreatment-gratis oppfølging. På slutten av oppfølging periode, pasienter wereassessed for respons på behandling., Pasienter ble ansett som en responder ifthey oppnådd begge av følgende:
- ≥30% bedring fra baseline i den ukentlige gjennomsnittlige magesmerter poengsum basert på daglige spørsmål: «I forhold til dine spesifikke IBS symptomer av magesmerter, på en skala fra 0-10, hva var din verste IBS-relaterte magesmerter i løpet av de siste 24 timer? «Null» betyr at du har ingen smerter i det hele tatt; ‘Ti’ betyr det verst tenkelige smerte du kan tenke deg».,
- minst 50% reduksjon i antall dager i en uke med en daglig avføring konsistens i Bristol Krakk Skala type 6 eller 7 sammenlignet med baseline der 6=fluffy stykker med ujevne kanter, en mushy krakk; 7=vannaktig avføring, ingen solide stykker; helt flytende.
Responders ble deretter fulgt for gjentakelse av theirIBS-relaterte symptomer av abdominal smerte eller mushy/vannaktig avføring konsistens for opptil 20 behandling-gratis uker.,
Når pasientene opplevde tilbakefall av sine symptomer ofabdominal smerte eller mushy/vannaktig avføring konsistens for 3 uker av en rolling4-ukers periode, de ble randomisert til dobbelt-blind, placebo-controlledrepeat behandling fase. Av 1074 pasienter som svarte på åpne-label XIFAXAN, 382experienced en periode av symptom inaktivitet eller nedgang som ikke requirerepeat behandling av den tiden de avviklet, inkludert pasienter whocompleted 22 uker etter første behandling med XIFAXAN. Se Figur 3.,
Det var 1074 (44%) av 2438 evaluerbare pasienter whoresponded til innledende behandling med bedring i abdominal smerte og stoolconsistency. Svarprosenten for hver IBS symptomer under den åpne-label phaseof Trial 3 er lik priser sett i Forsøk 1 og 2 (se Tabell 7). Atotal 636 pasienter senere hadde tegn og symptom tilbakefall og wererandomized å gjenta behandlingen fase. Median tid til tilbakefall forpatients som opplevde første reaksjon under openlabel fase withXIFAXAN var 10 uker (område 6 til 24 uker).,
XIFAXAN og placebo behandling grupper hadde similarbaseline IBS symptom score på tidspunktet for gjentakelse og randomisering til thedouble-blind fase, men symptom score var mindre alvorlig enn i studien entryinto åpne-label fase.
Pasienter ble ansett for å ha tilbakevendende tegn og symptomsby følgende kriterier: a return of abdominal smerte eller mangel på stoolconsistency for minst 3 uker i løpet av en 4-ukers oppfølging periode., Den primaryendpoint i dobbelt-blind, placebo-kontrollerte delen av rettssaken var theproportion av pasienter som var responders å gjenta behandlingen i bothIBS-relaterte magesmerter og avføring konsistens som definert ovenfor under 4weeks etter den første gjenta behandlingen med XIFAXAN. Den primære analysiswas utført ved hjelp verste fall analyse metode der pasienter med <4days av dagbok i en uke og er ansett som » non-responders for thatweek.,
Flere pasienter mottar XIFAXAN var månedlige respondersfor magesmerter og avføring konsistens i den primære analysen i Rettssaken 3(se Tabell 8).,
Table 8: Efficacy Responder Rates in Trial 3 in aGiven Week for at Least 2 Weeks During Weeks 3 to 6 of the Double-Blind, FirstRepeat Treatment Phase
| Placebo (n=308) n (%) |
XIFAXAN (n=328) n (%) |
Treatment Difference (95% CI*) | |
| Combined Responder †: Abdominal Pain and Stool Consistency Responders‡ | 97 (31) | 125 (38) | 7% (0.9%, 16.,9%) |
| Magesmerter Responders ( ≥30% reduksjon i abdominal smerte) | 130 (42) | 166 (51) | 9% (1.6%, 17.0%) |
| Krakk Konsistens Responders ( ≥50% reduksjon fra baseline i dager/uke med løs eller vannaktig avføring) | 154 (50) | 170 (52) | 2% (-4.7%, 11.0%) |
| *konfidensintervaller ble utledet basert på CMH testadjusting for center og pasienter tid til tilbakefall under vedlikehold fase., † Primære endepunktet ‡ Fag var IBS-relaterte magesmerter og avføring konsistens responders ifthey var både ukentlig IBS-relaterte magesmerter besvarelser og ukentlig stoolconsistency respondenter i en gitt uke i minst 2 uker i løpet av 3 Uker til 6in dobbel-blind første gjenta behandlingen fase. Ukentlig responder inIBS-relaterte magesmerter ble definert som 30% eller større forbedring frombaseline i den ukentlige gjennomsnittlige magesmerter score., Ukentlig responder i stoolconsistency ble definert som 50% eller større reduksjon i antall dager ina uke med avføring konsistens av type 6 eller 7 sammenlignet med baseline. Thep-verdien for denne kompositt endepunkt var <0.05. |
|||
Tretti seks av 308 (11.7%) av placebo pasienter og 56 of328 (17.1%) av XIFAXAN-behandlede pasienter svarte på den første gjenta treatmentand ikke har gjentakelse av tegn og symptomer gjennom behandling-freefollow-up periode (10 uker etter første gjenta behandlingen)., Responsen ratedifference ble 5.4% med 95% konfidensintervall (1.2% til 11,6%).
1. Metoder for Fortynning Antimikrobielle Mottakelighet Tester for Bakterier som Vokser Aerobt; Godkjent Standard Niende Utgaven. CLSI documentM07-A9. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
2. Metoder for Antimikrobiell resistenstesting av Anaerobe Bakterier; Godkjent Standard Åttende Utgaven. CLSI-dokumentet M11-A8.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
3., Ytelse Standarder for Antimikrobiell resistenstesting; tjuefjerde Informative Supplement. CLSI-dokumentet M100-S2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2014.
