teratologi är vetenskapen att studera och undersöka fosterskador och deras etiologier. Vid födseln uppgår incidensen av de medfödda missbildningarna till 2-3%, men genom det första neonatala årets elaps ökar incidensen till ca 5%.1 Vid exponering för ett giftigt ämne kommer ett utvecklande embryo att uppvisa ett svar som sträcker sig från Ingen till allvarlig (dvs. död eller missbildning)., Detta svar vid en given dos definieras ibland som teratogen (eller utvecklingstoxisk) svårighetsgrad och är beroende av exponeringsförhållanden.2 de faktorer som inducerar medfödda missbildningar kallas ”teratogena faktorer”; de inkluderar infektiösa, fysiska, kemiska, hormonella och moderns hälsofaktorer.
teratogena medel
smittämnen
vissa infektioner under graviditeten är teratogena som virusinfektioner (t.ex. röda hund, herpes simplex och cytomegalovirus), spiroketala infektioner (t. ex. syfilis) och protozoala infestationer (t. ex. toxoplasmos)., Exponering för första trimestern av moderns influensa har rapporterats vara förknippad med ökad risk för ett antal icke-kromosomala medfödda anomalier inklusive neuralrörsdefekter, hydrocefalus, medfödda hjärtanomalier, läpp, avvikelser i matsmältningssystemet och defekter i armar och ben.3
fysiska medel
strålning är teratogen och dess effekt är kumulativ. International Commission of Radiology rekommenderar graviditetsscreening-test (säker och låg kostnad) till alla kvinnliga patienter i fertil ålder som kommer att genomgå ett radiologiskt förfarande., Graden av joniserande strålning som behövs för dessa förfaranden ligger mycket nära tröskeln för teratogenicitet, särskilt under första trimestern när tecken på graviditet ännu inte är uppenbara.4 Det finns ett grundläggande antagande om att riskprognosen för exponering för mänsklig strålning är proportionell mot den totala stråldosen. Det finns dock viss oro över möjligheten att dosgränser för personer som kan vara genetiskt cancerbenägna.5
kemiska medel
receptbelagda läkemedel och receptfria läkemedel är vanliga och nödvändiga för många gravida kvinnor nuförtiden., Den främsta utmaningen att förskriva läkare är ”kommer dessa läkemedel att inducera teratogena effekter?”En sådan läkemedelsfobi uppstod efter utbrottet av talidomid teratogenicitet katastrof på 1960-talet; när läkemedlet användes för att lindra morgonsjukdom i samband med graviditet.De flesta läkemedelsexponeringar under graviditeten medför ingen ökad risk för medfödda missbildningar. Missuppfattningar av dessa risker kan leda till abrupt avbrytande av behandlingen och till och med till att en annars önskad graviditet avslutas.7 maternell depression har en signifikant effekt på uppfattningen av teratogen risk., Det begränsar giltigheten av en beslutsprocess mot graviditet.8-12 det finns bevis för sambandet mellan hälsokunskap och uppfattning om teratogen medicineringsrisk, övertygelser om mediciner och vidhäftning eller bristande överensstämmelse med föreskrivna läkemedel under graviditeten. Det visade sig att hälsokunskap var signifikant förknippad med moderns hälsobeteende när det gäller medicinsk icke-vidhäftning., Kliniker bör ägna lite tid att undersöka sina patienters förmåga att förstå hälsoinformation, uppfattning och övertygelse, för att främja drog vidhäftning under graviditeten.13
placenta transportörproteiner är involverade i farmakokinetiken för läkemedel och har en effekt på läkemedelsnivå och fetal läkemedelsexponering. Det finns ett samband mellan P-glykoprotein polymorfismer och risken för fosterskador inducerade av mediciner under graviditeten.14 sex underliggande teratogena mekanismer anges vara associerade med medicinering-användning., De inkluderar folatantagonism, neural crest cellstörning, endokrina störningar, oxidativ stress, vaskulär störning och specifik receptor – eller enzymmedierad teratogenes.15 Det finns stora bevis för att den individuella mottagligheten för teratogena läkemedel varierar från en individ till en annan, även efter identiska exponeringar. En av de faktorer som kan förklara dessa individuella relaterade variationer är den genetiska sminken i farmakokinetiken och farmakodynamiken för respektive läkemedel.,16,17
antiepileptika (AEDs) används ofta för att behandla epilepsi, huvudvärk och psykiska störningar hos kvinnor i fertil ålder. I många fall är kliniker skyldiga att stoppa dessa droger eller byta till en annan kategori av mediciner. Avbrytande av AEDs under graviditeten rekommenderas inte på grund av risken för anfall som kan vara dödlig för både mor och foster.18 den teratogena potentialen hos en AED bestäms av både kemiska egenskaper hos läkemedelsmolekylen och de genetiska egenskaperna hos värden., Leverblandat oxidassystem och andra system som epoxidhydrolas, glutationreduktas och superoxiddismutas samt toxin-scavengers är viktiga modifierare som sänker den teratogena risken för läkemedlet.19,20
i utero exponering för vissa AEDs kan leda till betydande kognitiva och beteende teratogena risker för fostrets utfall. Valproat inducerar uppenbarligen nedsatt kognitiv utveckling och ökad riskfrekvens för autism incidens., Exponering för andra AEDs som karbamazepin, lamotrigin, levetiracetam eller fenytoin monoterapi nämns för att vara associerad med mer gynnsamma kognitiva och beteendemässiga fosterresultat än valproat.21-23 alla gamla generationens AEDs anses vara teratogena. I Tyskland får en av 200 gravida kvinnor (0,5%) AEDs för epilepsi. Följaktligen är risken för större medfödda missbildningar under första trimestern två till tre gånger den frekvens som rapporterats i den allmänna populationen (2-3%).,Flera studier rapporterade teratogena effekter av natriumfenytoin (PTH) för att inkludera tå och finger, njur – och ansiktsmissbildningar samt neuralrörslutningsfel. Administrering av PTH i en strikt koncentrationsregim gav en lägre frekvens av neuralrörslutningsdefekter än tidigare rapporterats.Valproinsyra (VPA) är en antikonvulsiv och stämningsstabilisator som används för att behandla epilepsi, bipolär sjukdom och migrän. Det är känt att inducera teratogenicitet i form av neurala röranomalier hos människor.26 de teratogena effekterna av VPA kan innebära förändrat mikro RNAs-uttryck.,27,28 olika former av VPA, och ännu viktigare, nyare generation av AEDs som lamotrigin, topiramat och gabapentin visar signaler för antingen medfödd käke eller oral missbildning.29
för ungefär ett halvt sekel sedan var talidomid allmänt ordinerat till gravida kvinnor som lugnande och anti-nauseant men det visade sig vara teratogent, vilket orsakade flera fosterskador, särskilt extremitetsmissbildningar. Talidomid används fortfarande som en kraftfull behandling av spetälska och multipelt myelom. Dess kliniska användning är dock begränsad på grund av dess teratogena egenskaper.,30,31 mekanismerna bakom teratogena effekter av talidomid är osäkra. Antiangiogena men inte antiinflammatoriska metaboliter / analoger av talidomid observerades inducera embryo – lem-defekter hos kyckling.32
svavel senap (SM) användes som ett kemiskt giftigt medel, under första världskriget och Irak-Iran kriget i början av 1980-talet”. Det har lokala och systemiska effekter som beror på miljöförhållanden, exponerade organ och exponeringens omfattning och varaktighet. Det är ett starkt alkylerande medel med kända Mutagena, cancerframkallande effekter., Craniofacial och septal defekter samt lem missbildningar var de vanligaste typerna av fosterskador relaterade till SM. Dessa missbildningar har postulerats till följd av en okontrollerad migration av neurala krön celler.33
i Kina är Lignosus rhinocerus (Tiger Milk mushroom) en dyr traditionell medicin som används för att behandla levercancer, kronisk hepatit och magsår. I Malaysia är det den mest populära medicinska svampen som används av de inhemska samhällena för att lindra feber, hosta, astma, cancer, matförgiftning och som en allmän tonic., Denna svamp odlas i södra Kina, Thailand, Malaysia, Indonesien, Filippinerna och Papua Nya Guinea. Svampens sklerotium är den aktiva delen med medicinskt värde. Hos råtta visade inte olika orala koncentrationer av detta sklerotialpulver någon Genotoxicitet som tidigare trott.34
retinsyra (RA) eller retinol är den aktiva metaboliten av vitamin A och är ansvarig för all bioaktivitet associerad med detta vitamin. Det spelar viktiga signalroller i däggdjurs embryogenes., Det har länge varit känt att överexponering för vitamin A eller RA inducerar utbredd teratogenes hos gnagare och människor.De kataboliska CYP26-enzymerna ra förhindrar de teratogena konsekvenserna som orsakas av okontrollerad fördelning av RA, särskilt på de ra-känsliga vävnaderna som lemmar och testiklarna.36
Isotretinoin är ett mycket effektivt oralt läkemedel för behandling av svår akne. Det är det mest föreskrivna teratogena läkemedlet i USA och Kanada., På grund av dess negativa effekt och nödvändigheten av långvarig användning visar de flesta patienter bristande överensstämmelse och vissa vägrar att ta drogen.37
meflokin (MQ) är ett potent effektivt antimalarialt läkemedel mot Plasmodium Falciparum. Det är säkert under andra och tredje trimestern. I början av graviditeten hos Wistar-råttor inducerade mq minimal förlängning av laterala hjärnventriklarna och njurbäckenet tillsammans med fördröjd benbildning i fostret. Prenatal exponering för MQ i tidig graviditet anses varken embryo dödlig eller teratogen.,38
Miltefosin ett läkemedel som används vid behandling av visceral leishmaniasis men dess användning hämmas av dess potentiella teratogenicitet. Varaktigheten av adekvat preventivmedel efter behandling hos kvinnor efter upphörande av en potentiellt teratogen läkemedelsbehandling är föremål för mycket debatt. För 28day miltefosinregimen kan preventivmedel efter behandling förlängas till 4 månader, även om kortare behandlingsregimer på 2 månader kan vara adekvata.,39
en studie i USA kvantifierade fördelarna (förväntad livslängd) och riskerna (efavirenzrelaterad teratogenicitet) i samband med användning av efavirenz hos HIV-infekterade kvinnor i fertil ålder. Det konstaterades att användning av icke-efavirenz-baserad initial antiretroviral behandling kan minska förväntad livslängd från antiretroviral behandling och kan också förhindra teratogena effekter.40
Ritodrin är ett läkemedel som används för att stoppa för tidigt arbete, det har redan tagits bort från den amerikanska marknaden. Nifedipin (Adalat) används för att hantera angina, högt blodtryck, Raynauds fenomen och för tidigt arbete., Var och en av dessa två tokolytika användes experimentellt för att bedöma dess teratogena potential i grodembryot. Nifedipin bestämdes vara mer giftigt och teratogent än ritodrin. Men kombinationen av ritodrin+nifedipin hade minskat de toxiska och teratogena effekterna av nifedipin ensamt på embryon.41
miljö teratogena föroreningar leder till allvarliga fosterskador, men de underliggande biologiska mekanismerna för dessa utvecklingsavvikelser är fortfarande oklara., En länk har upptäckts mellan en miljöspänningsreaktionsväg och viktiga utvecklingsgener under kraniofacial utveckling hos möss.42 toluen är ett organiskt lösningsmedel som är nödvändigt för industrin. Många kvinnor i fertil ålder utsätts i allt högre grad för toluen i arbetsmiljö (dvs. långtidsexponeringar, lågkoncentrationsexponeringar) eller genom inhalationsmissbruk (t.ex. episodisk exponering för höga koncentrationer). Missbruk toluen exponering nämns för att vara mer teratogen, än regelbunden yrkesmässig exponering, på fosterutveckling.,43
kadmium (Cd) är en tungmetallförorening och teratogen. Cd-medierad teratogenicitet, i ett kycklingembryo, hade inträffat på grund av nedsatt endogen dikväveoxid (NO), ökad oxidativ stress och aktiverade apoptotiska vägar. Ytterligare tillägg av exogena NO hade avskaffat dessa Cd-medierade effekter och skyddade det utvecklande embryot.44 toxiciteten hos föroreningen nonylfenol (NP), på den gemensamma sydamerikanska paddan Rhinella arenarum, rapporterades vara Stadium- (embryon eller larver) och tid- (akut, kortvarig kronisk eller långvarig kronisk) beroende., Detta experimentella arbete belyste relevansen av att förlänga exponeringstiden och att överväga det känsligaste steget är avgörande för att utföra bioassays för kemiska teratogena medel.45
ketokonazol (kt), som ett potent antimykotiskt medel, utövar sina terapeutiska effekter genom att störa steroidbiosyntesen i svampväggarna. Det rapporteras vara embryotoxiskt och teratogent vid administrering i höga doser., Samtidig tilläggsbehandling med prednison visade minskningar av incidensen av kt-inducerade kraniala och appendicular skeletala anomalier samt gomspalt hos råtta.46
Prenatal alkohol betraktas som ett teratogent medel.47 genetiska faktorer verkar påverka fetala alkoholspektrumstörningar hos både människor och djur.48-50 mikro RNA och deras målgener är involverade i patogenesen av fetalt alkoholsyndrom.51 vissa socio-beteendemässiga riskfaktorer (t.ex. låg socioekonomisk status) är tillåtna för fetalt alkoholsyndrom (FAS)., Dessa tillåtande faktorer är relaterade till biologiska faktorer (t.ex. minskad antioxidantstatus) som tillsammans med alkohol framkallar FAS/ alkoholrelaterade fosterskador (ARBDs) hos sårbara Foster.52 den höga förekomsten av okulära missbildningar, som produceras genom oral etanolintag i musmodell, är utmärkta användningssignaler i experiment som involverar faktorer som administreras till embryot som kan förändra etanolens teratogenicitet.,53
nikotinkonsumtionen hos modern är teratogen vilket leder till ökad förekomst av uppmärksamhetshyperaktivitetsstörning, egentlig depression och drogmissbruk hos utsatta barn och ungdomar. Huruvida dessa syndrom orsakas av nikotin (rök) exponering i sig eller av genetiska och psykosociala mekanismer är fortfarande inte helt klarlagd.54 studier har gett en korrelation av teratogena effekter av alkohol och tobak, och risken för anorektal atresi. Djurstudier har föreslagit att koffein kan förstärka teratogeniciteten hos dessa medel.,55
kokainmissbruk minskar signifikant fostrets vikt, ökar missbildningsgraden och ökar dödfödslängden på grund av abruptio placentae.56 kokaetylen eller etylbensoylekgonin bildas i levern när kokain och alkohol samtidigt intas; var och en är en potent stimulerande och dopamin upptagsblockerare som är mer giftigt för hjärtmuskelceller än kokain ensam. God näring är mycket viktig för att förebygga medfödda anomalier och fosterdöd.57
moderns hälsoproblem
moderns sjukdomar eftersom diabetes mellitus är av stor betydelse under graviditeten., Teratogenes är associerad med befintlig och graviditetsdiabetes. Risken för medfödda anomalier ökar i avkommorna hos överviktiga diabetiska kvinnor. Användningen av biguanider kan vara associerad med andra negativa perinatala utfall. Användning av andra orala antihyperglycemiska medel rekommenderas inte under graviditeten. Hälsosam kost och regelbunden motion kan bidra till att optimera före graviditeten vikt och minska risken för medfödda missbildningar., Kvinnor med diabetes mellitus måste delta i före befruktningen rådgivning med ett tvärvetenskapligt team, optimera allmän hälsa och glykemisk kontroll och granska riskerna för medfödda anomalier.58 hjärt-och neuralrörsdefekter är de vanligaste missbildningarna som observeras hos foster av pre-gestationsdiabetiska mödrar.59
gravida kvinnor med multipel skleros (MS) bör noggrant överväga riskerna och fördelarna med pågående behandling för hälsan hos både mamman och fostret., Den immunosuppressiva mitoxantron och fingolimod är teratogena och bör endast ordineras med strikt effektivt preventivmedel. Användning av glatirameracetat (GA), interferon beta-1a (IFNß-1a) och natalizumab har inte visat några missbildningar som tyder på teratogenicitet.60
för gravida kvinnor som lider av reumatoid artrit (RA) har användningen av immunmodulerande läkemedel låg risk för optimala resultat. NSAID bör undvikas under tredje trimestern. Kortikosteroider i lägsta effektiva dos kan användas under graviditet., Antimalariala medel, sulfasalazin och azatioprin är säkra alternativ i detta tillstånd. Metotrexat och leflunomid är kontraindicerade eftersom de är teratogena.61
det finns vissa tecken på en något ökad risk för medfödd missbildning hos barn födda till kvinnor med astma, även om det inte är hänförligt till astmamedel. Vanligen använda astma mediciner är i allmänhet säkra. Måttlig teratogen risk för cromones rapporteras.Överdrivet Dexametason (Dex) administrerat till dräktiga möss under perioder av palatal utveckling befanns inducera en hög förekomst av gomspalt., Vitamin B12 rapporteras för att förhindra Dex teratogena effekter.63
