Johnsons modekarriär började efter att hon kom in och vann Mademoiselle Guest Editor-tävlingen. Inom ett år var hon in-house designer för Manhattan boutique grejor. Johnson blev en del av både youthquake fashion movement och Andy Warhols underjordiska scen, tillsammans med Velvet Underground, Edie Sedgwick, Nico och Lou Reed. 1969 öppnade hon en butik som heter Betsey Bunky Nini på New Yorks Upper East Side. Edie Sedgwick var hennes husmodell och Johnson designade kläderna Sedgwick bar på sin sista film, Ciao! Manhattan.,
på 1970-talet tog Johnson kontroll över modemärket ”Alley Cat” som var populärt bland dagens Rock ’N roll-musiker. Under sitt första år sålde hennes debutsamling för Alley Cat enligt uppgift $ 5 miljoner i volym. I September 1971 fick hon Coty Fashion Critics’ Award (en ”Winnie”).
1978 startade Johnson sin egen modelinje. Hennes andra kollektion sålde inte bra, lämnar henne med 3000 bitar av vårkläder och otillräckliga medel för att arrangera en 1981 modevisning för att sälja dem och Johnson öppnade en butik i SoHo-området i New York City., Hon designade klänningen som Lisa Loeb bar i musikvideon för hennes 1994 hit ” Stay (I Missed You)”.
år 2002 blev Johnson invald i Fashion Walk of Fame. Hennes bronsplakett höll en av hennes ursprungliga skisser. År 2003 utökade hon sin linje för 2004 för att inkludera handväskor, Tillbehör, hattar och halsdukar.
2008 var Johnson bidragsgivare till Carrie Borzillo-vrennas bok Cherry Bomb.
National Arts Club tilldelade Johnson 2009 Medal of Honor för livstid prestation i mode. Hon beskrev en gång sin stil som en formel: ”ta en leotard och Lägg till en kjol.,”Från och med 2011 har hon mer än 65 butiker över hela världen.
i September 2010, hennes Vår/sommar 2011 Ready-to-Wear modeshow genererade en hel del surr innan det började eftersom modeller ryktades att komma ner banan ridning cyklar. Men det ursprungliga konceptet visade sig vara för farligt under repetitionerna, så Betsey frågade modell Kim Matulova att åka skateboard medan han hade öppna plattformshakar istället. Hon hamnade falla till marken och förlora en av hennes skor, och hon var tvungen att gå av och skuldra sin skateboard hela vägen tillbaka upp på catwalken.,
den 26 April 2012 lämnade Betsey Johnson, LLC frivilligt in för kapitel 11 konkursskydd.
den 12 September 2012 firade hon 40 år av sitt varumärke med en retrospektiv modeshow med Cyndi Lauper som utförde.
Från och med maj 2013 har Johnson och hennes dotter Lulu Johnson en reality-TV-show som sänds på Stilnätet.
den 4 September 2014 meddelades det att Johnson skulle vara en av kändisarna som tävlade på den 19: e säsongen av dans med stjärnorna. Paret eliminerades i Vecka 4 och slutade på 10: e plats.,
i 2018 uppträdde Johnson på Sugar Rush som gästdomare (episod: ”Frosted Fashion”).
