Här, Usua Oyarbid, PhD, en projektforskare i Corey lab och första författare på studien, använde CRISPR/Cas9 genredigeringsteknik för att framgångsrikt konstruera en SDS-modell av zebrafisk som kopierar sjukdomsmanifestationerna som vanligen observeras hos patienter, inklusive lågt antal vita blodkroppar, bukspottskörtel atrofi (indikerar felaktig matsmältning) och kortväxthet. – herr talman!
Till skillnad från vissa nonviable prekliniska modeller av SDS där SBDS uttryck slogs ner helt, Drs., Coreys och Oyarbids modell hindrade inte genuttryck utan hindrade istället uttrycket av funktionella Sbds-proteiner (proteinerna kodade för av sbds-genen).
modellerna överlevde genom motsvarigheten till en tidig ungdomsperiod hos människor, mycket längre än någon annan modell under utveckling. Som sådan identifierade de en kritisk period (mellan 15 och 21 dagar efter befruktning) där celldysfunktion och död relaterad till Sbds proteinförlust presenterad i flera vävnader och resulterade i för tidig dödlighet.,
ytterligare analys visade att detta åtminstone delvis berodde på ökat uttryck av gener relaterade till TP53-proteinet, vilket under normala förhållanden bidrar till att reglera och kontrollera oönskad celltillväxt och replikation.
”förhöjda nivåer av Tp53 tyder på att i SDS blir cellernas normalt skyddande biologiska svar för starka och resulterar i utbredd och okontrollerad celldöd i många vävnader i kroppen”, säger Dr.Corey., ”Framtida studier av hur man minskar Tp53-nivåer eller relaterade nedströmsvägar kan vara värdefulla i sökandet efter nya terapeutiska mål för behandling av SDS, vilket understryker det enorma värdet av att utveckla och validera tillförlitliga prekliniska modeller.”
denna studie stöddes delvis av National Institutes of Health, Department of Defense, Shwachman-Diamond Syndrome Foundation och Cure Childhood Cancer Foundation.,
bild: zebrafisk syskon i samma ålder som visar mutanter med (A) minskning i storlek, (b) pankreasatrofi med lägre antal zymogen granulat, och (C) minskning av absorptionsområdet i mag-tarmkanalen.
