testkostnaden är ofta ett oöverstigligt hinder: försäkringsbolag i USA ersätter inte rutinmässigt för dem eftersom de säger att resultaten inte ändrar autismvård., ”är mycket varierande beroende på den politik de har, företaget och hur mycket tid jag kan spendera prata med en person som läser en datorskärm till mig i telefon”, säger Joseph Cubells, docent i human genetik och psykiatri vid Emory University i Atlanta, Georgia. ”Det är mycket begränsad och frustrerande.”
rutin microarray testning skulle ha skonat Calleen Kenney år av oro och skuld om det hade varit tillgängligt när hennes dotter Maia föddes 20 år sedan., När Maia var 2 testade läkare henne för några kända tillstånd i samband med autism, inklusive bräckliga X-och Angelman-syndrom. Kenney tolkade de negativa resultaten som att Maias tillstånd inte var genetiskt. Även när läkare noterade att Maia har tydliga ansiktsdrag som signalerar ett genetiskt tillstånd, trodde Kenney att de helt enkelt kritiserade hennes dotters utseende. När Maia diagnostiserades med autism ungefär ett år senare började Kenney ifrågasätta allt hon hade gjort, från att vaccinera Maia till saker hon hade ätit när hon var gravid.,
det var först i oktober, när Maia äntligen hade en kromosomal mikroarrayanalys, att Kenney lärde sig att hennes dotter har en radering av en genetisk region som heter 22q13. Radering leder till Phelan-McDermid syndrom, ett tillstånd Maia hade aldrig testats för. Syndromet, ofta åtföljt av autism, kan påverka njurarna och ögonen, och Kenney tänkte omedelbart på Maias pågående problem med urinering och hennes blockerade tårkanaler; hon har sedan ordnat att ha Maia njurar och ögon kontrolleras regelbundet.
Kenney slutade också skylla sig själv och försökte ändra sin dotter., Maia har blivit mer orolig över tiden och är livrädd för att göra någonting på egen hand. Innan testet hade Kenney försökt lära Maia att vara mer självständig, vilket bara gjorde Maia mer orolig och arg. Men nu inser att Maia är som hon är på grund av biologi, Kenney har anställt extra vaktmästare för att se till att Maia alltid har hjälp.
”istället för att försöka ändra hennes beteenden ändrar vi hur vi tar hand om henne”, säger Kenney. ”Det har gett mig mycket lättnad att veta var hennes autism kommer ifrån, och att det inte fanns något jag kunde ha gjort annorlunda.,”
gen genom gen:
Maias tillstånd är en av endast ett fåtal associerade med autism som orsakas av stora kromosomala mutationer. I många andra fall stör mutationen en enda gen—och det kan finnas hundratals av dessa gener, enligt den senaste uppskattningen. Men genpanelerna många kommersiella laboratorier använder inkluderar få gener från denna lista, istället gynnar de som är associerade med kända syndrom. En studie förra året fann att genlistorna från 21-företag bara har en gen gemensamt; endast 12 inkluderade CHD8, ofta citerad som en topp autismgen.,
”det finns inga tydliga kriterier för att tilldela en gen till en autismlista, de flesta av företagen ger inte en motivering för inkludering”, säger medledare forskare Ny Hoang, en genetisk rådgivare på sjukhuset för sjuka barn i Toronto, Kanada. Hoang och hennes kollegor är en del av en internationell arbetsgrupp som sammanställer en lista över gener som har starka kliniska band till autism. De syftar till att göra listan och en uppsättning riktlinjer tillgängliga för allmänheten och att uppdatera båda regelbundet.,
i slutändan kan genetiska tester innebära sekvensering av människors hela genom: preliminärt arbete som presenterades vid en genetikkonferens i oktober tyder på att det skulle vara den mest effektiva första linjens metod, eftersom den skulle upptäcka all information från alla typer av genetiskt test. Under tiden har vissa sofistikerade centra, inklusive forskningslabb, tillgång till verktyg som kan sekvensera exomen—samlingen av alla proteinkodningssegment i ett genom. Denna metod är dyr, och den långa listan över resultat som den genererar kan göra det svårt att identifiera den ansvariga mutationen., Men det kan också avslöja oväntade mutationer.
Carbone var tvungen att begära två gånger att James’ exome skulle sekvenseras—det tog två år innan försäkringsbolaget kom överens. I juli, en månad innan resultaten kom in, hade 15-årige James kirurgi för att rekonstruera en öppning till hans bihålor. Efter proceduren skrevs han ut och skickades hem. Men sen började han blöda. Han svimmade på grund av blodförlusten, och Angela höll honom upprätt, vilket utlöste konvulsioner. När han vaknade, livrädd, kämpade James mot ambulanspersonalen när de försökte ta honom tillbaka till sjukhuset.,
en månad senare avslöjade exome-sekvensen att James har två nyckelmutationer: den i TAF1, vilket förklarar hans autism och utvecklingsfördröjning; och en i genen GP9 som orsakar hans låga trombocytantal och ledde till komplikationerna efter operationen.
utöver fördelarna för individen kan sekvensexomer vara det enda sättet som forskare kan avslöja den fullständiga listan över mutationer relaterade till autism. Med detta mål i åtanke erbjuder John Constantinos team exome sekvensering till alla som besöker sin autism clinic vid Washington University i St.Louis, Missouri., Teamet testar varje individ med en mikroarray först och gör sedan fallet för exome sekvensering för att kvalificera sig för försäkringsersättning. De samarbetar med ett kommersiellt labb som förhandlar återbetalningarna och använder ett privat bidrag för att absorbera allt som försäkringen inte täcker. ”Det är en av dessa löjliga tragedier av ett icke-systematiskt Hälsosystem som vi till och med hanterar detta; det är som byteshandel eller något, säger Constantino.,
Constantino och hans medarbetare har identifierat genetiska varianter som predisponerar autistiska personer till subtyper av epilepsi som svarar på specifika läkemedel. Resultaten har också förändrat behandlingen för vissa autistiska personer baserat på fallrapporter från andra med samma mutation. Och i ett fall hittade laget en mutation kopplad till autism i ett odiagnostiserat barn. Barnet hade visat aggressiva beteenden offentligt och hade tagits från sina föräldrar av barnskyddstjänster; han var förenad med sin familj efter hans diagnos.,
Ledbetters grupp på Geisinger erbjuder också genetiska tester för varje individ med autism eller utvecklingsfördröjning. De kunde övertyga sina partner försäkringsbolag att exome sekvensering bör vara första linjens test eftersom det kan upptäcka de stora mutationerna som normalt endast identifieras av mikroarrays.
båda dessa grupper upprätthåller oberoende listor över mutationer och deras länkade kliniska effekter. Den genomsnittliga läkaren kan dock inte vara medveten om dessa resurser eller veta hur man tillämpar dem.,
det finns vissa databaser tillgängliga för alla kliniker som behöver leta upp betydelsen av en viss mutation. ClinVar och ClinGen, finansierad av National Institutes of Health, listar gener och specifika varianter som finns hos individer med kända tillstånd. ClinGen listar till exempel 40 gener med en ”definitiv” länk till autism. Professionella organisationer rekommenderar kliniker att söka både ClinVar och ClinGen, liksom stora databaser med kontroller. De rekommenderar också att man bedömer om mutationen sannolikt kommer att störa det relaterade proteinet., Resultatet är en totalpoäng av ”patogen”, ”sannolik patogen”, ”osäker signifikans”, ”sannolik godartad” eller ”godartad”.”
detta klassificeringssystem är ett försök att standardisera hur labs länkar gener och varianter till ett tillstånd, säger Christa Lese Martin, chef för Autism and Developmental Medicine Institute vid Geisinger. Många laboratorier reanalyserar rutinmässigt alla sekvenser i sin databas årligen för att leta efter tidigare okända länkar. Geisinger upprätthåller också en gen ”watch list”: under det senaste året uppgraderade de till exempel genen DLG4 från ”osäker” till ”patogen”, säger Martin., ”Vi har lärt oss mycket genom att ha mer data.”
Geisingers personal erbjuder exome-sekvensering till alla som besöker sin hälsoklinik och har testat mer än 100 000 personer hittills. Från en initial grupp på 60.000 personer identifierade de 35 som har en radering i ett kromosomalt segment som heter 16p11. 2, vilket är kopplat till både autism och fetma. Alla 35 är överviktiga eller feta, men tidig information om mutationen kan ha förhindrat detta resultat.
För många autistiska människor och deras familjer erbjuder informationen också kraftfull lättnad från en livstid av osäkerhet.,
” det är en transformativ personlig upplevelse för dessa människor som hade inlärningsproblem, kämpade i skolan och förstod aldrig varför; deras föräldrar och lärare trodde att de var lata och inte försökte hårt; deras föräldrar och lärare trodde inte att de hade ångestsyndrom; de hade vad de trodde var orelaterade fysiska medicinska problem, säger Ledbetter. ”Vi tror att det skulle vara mycket bättre för människor att ta reda på det i tidig barndom.”
eftersom James fick lämplig behandling för sitt blödningstillstånd har han inte haft en enda näsblod., Hade hans läkare känt till hans tillstånd tidigare, kunde de ha sparat James trauman av att rusas tillbaka till sjukhuset i en ambulans efter sin sinusoperation. James brukade le och peka upphetsat när han såg ambulanser och brandbilar, men han skriker nu, ”ingen ambulans!”och” ingen brandbil!”Att få honom till sjukhuset även för rutinmässiga möten har blivit en utmaning.
för Angela slutade de genetiska resultaten år av väntan., Några av vad hon har lärt sig om effekterna av taf1-mutationen har varit nyktert, säger hon, men hon känner äntligen till roten till James villkor och kan planera för framtiden. ”Det finns sorg, det finns äntligen acceptans”, säger hon. ”Jag är tacksam att jag vet.,”
vidare läsning
- studie stärker autismens nyfikna länk till könsvarians
- att nå ut till familjer kan inspirera till ny autismforskning
- genetisk testning för autism
- Spectrum Stories: Tapping intelligence i minimalt verbala människor med autism
den här historien publicerades ursprungligen på Spectrum.
