blodcancer såsom akut myeloisk leukemi (AML) kan utvecklas antingen de novo hos en frisk person eller hos patienter med en predisponerande sjukdom som kallas myelodisplastiskt syndrom (MDS). MDS kan betraktas som en premalignant sjukdom som påverkar myeloida celler, medan AML är en aggressiv och dödlig blodcancer som kännetecknas av massiv ackumulering av maligna blaster i benmärg och blod. Varje år, 4 i 100.000 personer i Nordamerika (ca. 1,400) diagnostiseras med MDS och 2,4 till 12.,6 per 100 000 (ca. 1,200) diagnostiseras med AML. Standardterapier för MDS och AML inkluderar kemoterapi med läkemedel som kallas azacytidin eller decitabin som gör kemiska modifieringar i kärnan av blodcancerceller på ett sådant sätt att den genetiska ritningen, DNA, av cancercellerna förändras. Behandlingen för AML-patienter innefattar kemoterapi med cytarabin som skadar DNA hos de snabbt delande leukemiska cellerna och dödar dem. Om dessa terapier misslyckas kommer AML-patienter att få en stamcellstransplantation i blodet., Trots de senaste framstegen i dessa behandlingar utvecklar många MDS-patienter snabbt en aggressiv AML och dör av denna sjukdom, vilket visar att nya eller förbättrade terapier är brådskande.
Vi har observerat att en undergrupp av MDS-patienter som bär en genvariant som kallas GFI136N är resistenta mot azacytidin eller decitabinbehandling och utvecklar mycket snabbt en AML. Dessa högriskpatienter buktar för sin sjukdom mycket tidigare än patienter som inte bär denna genvariant., Vi vet från tidigare studier med möss att vi har konstruerat för att bära denna mänskliga gfi136n genvariant att det producerar ett avvikande protein, vilket kan orsaka subtila förändringar i strukturen av kromosomer (kallas den genomiska byggnadsställningen). Vi tror att dessa förändringar orsakar en onormal reglering av blodcellsutveckling och produktion av onormala blodkroppar som har en hög risk att bli blodcancerceller., Här föreslår vi att använda moderna hög genomströmning genomikmetoder för att avslöja hur gfi136n-proteinet förändrar den genomiska byggnadsställningen i celler från möss som har utvecklat AML från en MDS och från patienter med en MDS till AML-progression. Våra resultat kommer att möjliggöra identifiering av droger som kan normalisera den genomiska ställningen och reparera skadan som orsakas av gfi136n-varianten. Dessa läkemedel kan sedan användas för att komplettera och förbättra den nuvarande azacytidin eller decitabin MDS terapier för de patienter som bär gfi136n högriskgen variant.
