vad varje läkare ska veta
trombocytopeni, definierad som ett trombocytantal mindre än 150 x 109/L, är näst efter anemi som den vanligaste hematologiska abnormiteten som uppträder under graviditeten,som uppträder hos 7% till 10% av graviditeterna. Trombocytantal mindre än 100 x109 / L observeras hos endast 1% av gravida kvinnor, vilket är den definition som antagits av en internationell arbetsgrupp som publicerades i blod 2010.,
vid normal graviditet är trombocytantalet ungefär 10% lägre än i det icke-gravida tillståndet och minskar när dräktigheten fortskrider. Trots detta kommer de flesta kvinnor fortfarande att ha blodplättar inom normal nivå. I de flesta fall av trombocytopeni under graviditeten är trombocytopeni mild och inte associerad med signifikant sjuklighet för moderen eller fostret eller nyfödda.,
Ibland kan trombocytopeni vara en del av en allvarlig medicinsk störning med signifikant sjuklighet för mor och foster, och den utmaning som kliniker står inför är att bestämma risknivån för moderen och fostret.
diagnos och differentialdiagnos
graviditetsrelaterad jämfört med icke-gravid
orsaker till trombocytopeni kan vara specifika komplikationer av graviditet, vara förknippade med en ökad frekvens under graviditeten eller inte ha något samband med graviditet.,
graviditetsspecifika komplikationer
Graviditetstrombocytopeni, även känd som tillfällig trombocytopeni av graviditet, är den vanligaste orsaken till trombocytopeni under graviditeten som uppträder i cirka 75% av fallen. Det är en diagnos av uteslutning, inga bekräftande tester är tillgängliga. Det orsakar generellt mild trombocytopeni med de flesta fall som har trombocytantal på 130 till 150 x 109 / L. De flesta experter anser att denna diagnos är osannolikt om trombocytantalet faller under 70 x 109 / L.,
det förekommer i mitten av andra trimestern och tredje trimestern och är inte associerat med maternell blödning. Under graviditeten är det inte möjligt att skilja mellan den mer allvarliga formen av graviditetstrombocytopeni och primär immuntrombocytopeni (ITP) eftersom båda är diagnoser av uteslutning., För att trombocytopeni ska överensstämma med graviditetstrombocytopeni, bör kvinnor inte ha någon historia av trombocytopeni (utom under en tidigare graviditet), trombocytopeni ska lösa spontant (vanligtvis kort efter leverans) inom 1 till 2 månader i alla fall och fostret/nyfödda ska inte påverkas av trombocytopeni.
preeklampsi är den näst vanligaste orsaken till trombocytopeni som utvecklas i slutet av andra och tredje trimestern och står för 21% av fallen av trombocytopeni vid leverans., Trombocytopeni kan vara den enda initiala manifestationen av preeklampsi. Trombocytantal på mindre än 50 x 109 / L är sällsynta vid preeklampsi, som förekommer i mindre än 5% av fallen. Intravaskulär hemolys och förhöjda LDH och transaminaser är mindre allvarliga än vad som ses i HELLP-syndrom.
HELLP syndrom kännetecknas av hemolys (onormal perifer blodfilm, LDH >600 U/L eller bilirubin >1.,2mg/dL), förhöjda leverenzymer (aspartataminotransferas >70 U/L) och låga trombocyter (<100 x 109 / l). HELLP förekommer i 10% till 20% av fallen av allvarlig preeklampsi. En, två eller tre komponenter i sjukdomen har beskrivits som en partiell form av svår preeklampsi. Risken för allvarlig sjuklighet korrelerar i allmänhet med alltmer allvarlig trombocytopeni. Disseminerad intravaskulär koagulation (DIC) komplicerar upp till 80% av svåra fall.,
akut fettlever av graviditet (AFLP) är en sjukdom som ses hos 1 av 7000 till 20 000 graviditeter med 15% mödradödlighet. Den har en signifikant klinisk och biokemisk överlappning med preeklampsi och HELLP. Laboratoriefynd inkluderar normokromisk normocytisk anemi, utan eller mild bevis på mikroangiopatisk hemolys och låga blodplättar, som ibland kan vara mindre än 20 x109/L. förhöjda nivåer av transaminaser är en konstant egenskap. Låg protrombintid, fibrinogen-och antitrombinnivåer ses tillsammans med förhöjda bilirubinnivåer (vanligtvis >5 mg/dL).,
graviditetsrelaterade tillstånd
trombotisk trombocytopen purpura (TTP) är ett livshotande tillstånd som kännetecknas av mikroangiopatisk hemolytisk anemi, trombocytopeni, feber, neurologiska abnormiteter och nedsatt njurfunktion. Det uppstår på grund av en brist på VWF klyvande protein ADAMTS13. TTP är vanligare hos kvinnor (3:2) och förekommer hos 1 i 25 000 graviditeter. Det är inte specifikt för graviditet men finns med ökad frekvens i samband med graviditet i 5% till 25% av fallen., Laboratoriefynd avslöjar mikroangiopatisk hemolytisk anemi, negativ direkt antiglobulintest och normala koagulationstester (protrombintid, aktiverad partiell tromboplastintid (APTT), fibrinogen och D-dimer). Nedsatt njurfunktion är vanligtvis mild.
hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) är en mikroangiopati liknande TTP men med övervägande njurpåverkan. En användbar klinisk egenskap vid särskiljande atypisk HUS från TTP är tidpunkten för starten; de flesta fall av HUS förekommer ett antal veckor postpartum. Komplementavvikelser är närvarande i 90% av fallen med graviditetsrelaterad sjukdom.,
disseminerad intravaskulär koagulation som presenteras under graviditeten har ofta en dramatisk klinisk debut på grund av de underliggande orsakssambandet obstetriska händelser. Moderkaksavlossning, fostervatten emboli, och livmoder bristning alla leda till djupgående aktivering av koagulationssystemet och allvarlig konsumtion av koagulationsfaktorer. Maternal sepsis och behålls fostervävnad kan leda till DIC på ett mer smygande sätt med trombocytopeni som presenterar funktionen.,
icke-graviditet associerad
primär immun trombocytopeni (ITP) finns hos cirka 3% av kvinnorna som är trombocytopeniska under graviditet, med en incidens av 1 av 1000 till 10 000. Det är den vanligaste orsaken till ett isolerat lågt trombocytantal under första och andra trimestern. Utan en prepregnancy trombocytantal eller en historia av ITP, differentiering från graviditetstrombocytopeni kan vara omöjligt under graviditeten eftersom de är båda diagnoser av uteslutning.,
systemisk lupus erythematosus (SLE) eller antifosfolipidantikroppssyndromet kan orsaka trombocytopeni, vilket vanligtvis är mindre allvarligt än det som är förknippat med ITP.
ärftliga trombocytopenier kan först komma till ljus under graviditeten. Typ 2b Von Willebrands sjukdom (typ 2B VWD) är en sällsynt subtyp av VWD med ökad affinitet för trombocytreceptorglykoprotein 1B. detta resulterar i spontan trombocytaggregation och accelererande trombocytclearance som leder till trombocytopeni., May-hegglin anomali är en autosomal dominant trombocytstörning som kännetecknas av trombocytopeni, stora blodplättar och inklusionskroppar i vita blodkroppar. Nya studier har kopplat det till myh9-genen.
maligna hematologiska störningar är en mycket sällsynt orsak till trombocytopeni under graviditet och inkluderar metastatisk infiltrativ bensjukdom och benmärgssyndrom, såsom myelodysplasi.
virusinfektion
Allvarlig folat-eller B12-brist kan orsaka lågt antal blodplättar, vanligen åtföljt av ett lågt antal röda och vita blodkroppar., Den frekventa användningen av periconceptuell folsyra har signifikant minskat förekomsten av detta som en orsak till trombocytopeni under graviditeten.
läkemedel används mindre ofta under graviditet än utanför graviditeten, men bör betraktas som en möjlig orsak till trombocytopeni. Ofraktionerat heparin kan orsaka heparininducerad trombocytopeni (HIT).
virusinfektioner är en vanlig tillfällig orsak till trombocytopeni under graviditeten. Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, HIV, hepatit B och C kan alla orsaka trombocytopeni.,
diagnostisk metod
en gravid kvinna med en ny presentation av trombocytopeni bör ha en fullständig diagnostisk bedömning inklusive historia, fysisk undersökning och laboratorietestning för att försöka identifiera den sannolika bakomliggande orsaken, minska orsaken baserat på de möjliga skillnaderna som beskrivs ovan.
historien bör fastställa förekomsten av en prepregnancy lågt trombocytantal om det är känt, några föreskrivna eller receptfria läkemedel, och om det finns en personlig eller familjehistoria av blödningsstörningar eller autoimmuna fenomen.,
den viktigaste inledande laboratoriebedömningen i alla graviditetsåldrar är ett perifert blodutstryk för att bekräfta att lågt antal blodplättar är äkta och att utesluta mikroangiopati. Därefter är nivån av trombocytopeni för att utföra ytterligare tester en fråga om debatt, med många som använder en nivå på mindre än 100 x 109/L som en brytpunkt under vilken ytterligare undersökningar bör utföras.
Screening för koagulationsavvikelser (protrombintid, antitrombin, fibrinogen, APTT, D-dimer) bör utföras, med tanke på att APTT förkortas under graviditeten., Leverfunktionstestabnormiteter (bilirubin, albumin, totalt protein, transferaser och alkaliskt fosfatas) och screening för infektiösa orsaker rekommenderas och antifosfolipidantikroppar, lupus antikoagulant och serologi för SLE rekommenderas också. Tyreoideadysfunktion ses vanligen i samband med graviditet och med ITP och bör göras rutinmässigt. Ett direkt antiglobulintest krävs för att utesluta autoimmun hemolys.,
om det finns en familjehistoria av blödning eller trombocytopeni, bör laboratorieundersökning för typ 2B VWD utföras och inkluderas i VWF-aktivitet, ristocetininducerad trombocytaggregation och multimerisk analys av VWF.
benmärgsundersökning är sällan indicerad vid graviditet och misstanke om malignitet är en av dess få indikationer. Det är inte nödvändigt för diagnos av ITP. Liksom i den icke-gravida patienten har antiplatelet antikroppar inget värde vid diagnosen ITP under graviditeten.,
ITP
trombocytantal av:
>30 x 109/l – ingen behandling krävs i 1: A och 2: a trimestern
>50 x 109/l – procedures safe
>80 x 109/l – regional anestesi möjlig
hos kvinnor med trombocytantal över 100 x 109 / L är månatlig övervakning lämplig under första och andra trimestern., Om trombocytantalet sjunker under 80 till 100 x 109/L, eller om det utvecklas oförklarlig blödning eller omfattande blåmärken, rekommenderas samråd med hematologiska kollegor.
syftet med prenatal hantering av ITP under graviditeten är att uppnå och upprätthålla ett säkert, snarare än ett normalt, trombocytantal för att minimera risken för blödningskomplikationer., Expertutlåtande och retrospektiva studier tyder på att asymptomatiska patienter med trombocytantal mindre än30 x 109/l inte behöver behandling under graviditetens första och andra trimester. Om patienten är symptomatisk, om blodplättarna är mindre än 30 x 109/L, eller om ett förfarande är nödvändigt, krävs behandling. Antal över 50 x 109 / L är vanligtvis tillräckliga för förfaranden.,
behandling
-
första raden — IVIg/kortikosteroider
-
andra alternativ — Anti-D; azatioprin; hög dos metylprednisolon; splenektomi; cyklosporin; rituximab
-
Kontraindikerad-danazol; vinkaalkaloider; cyklofosfamid
första-linjeterapi liknar den hos en icke — gravid patient, intravenös gammaglobulin (IVIG) och orala kortikosteroider. Genom att börja med en lägre dos än utanför graviditeten, och anpassa sig till den minsta dos som uppnår den nivå som krävs beroende på dräktighet, kommer att minska riskerna., Anti-D har använts hos Rh (D)-positiva patienter men rekommenderas inte som förstahandsmedel på grund av risker för akut hemolys och neonatala risker för gulsot, anemi och direkt antiglobinpositivitet.
om en patient är refraktär mot förstahandsbehandlingar måste riskbalansen mellan blödning och potentiella toxiska effekter av behandlingen beaktas. Splenektomi utförs bäst i slutet av andra trimestern, eftersom riskerna för fostret och tekniska svårigheter på grund av livmoderstorlek är mindre efter 20 veckor avgestation. Risken för neonatal trombocytopeni förändras inte genom splenektomi., Det finns begränsade data om användning av rituximab under graviditet. Det är känt att passera placentan och kan orsaka en fördröjning i neonatal B-cellmognad. Data från användning hos njurtransplanterade patienter har visat liten toxicitet i samband med användning av både azatioprin och cyklosporin under graviditet.
Perinatal hantering
allmänna åtgärder inkluderar undvikande av icke-steroida läkemedel. Emellertid kan den prenatala användningen av aspirin tillåtas om indikationen är lämplig och trombocytantalet inte är för lågt., Cutoff-nivån bör individualiseras baserat på individens indikation och trombocytantal. Intermuskulära injektioner kan övervägas beroende på trombocytantal och bör undvikas om mindre än 50 x 109/L. ett bedövningsmedel bör konsulteras i förväg för att diskutera alternativ för leverans. De flesta narkosläkare skulle överväga en epidural med trombocytantal på 80 x 109/L eller mer i avsaknad av andra riskfaktorer eller tillstånd som är förknippade med trombocytfunktionsstörningar.,
ITP är inte en indikation på kejsarsnitt och leveranssättet bör baseras på obstetriska överväganden. För att säkert fortsätta med vaginal förlossning rekommenderas ett trombocytantal på minst 50 x 109 / L. Förfaranden som ökar den hemorragiska risken för fostret (t.ex. vakuum, tång och fostrets hårbottenprovtagning/elektroder) bör undvikas. Bestämning av antalet blodplättar hos fostret genom cordocentes är associerad med en potentiell hemorragisk risk för fostret och antalet blodplättar hos fostret kan vara felaktiga., Risken för komplikationer är 1% till 2%, vilket liknar risken för intrakraniell blödning. Därför rekommenderas inte prenatal fetal trombocytantalsmätning under denna omständighet.
preeklampsi, HELLP och AFLP
stöttepelare för hantering av trombocytopeni i preeklampsi / HELLP och AFLP är leverans av fostret. Återföring av koagulopati genom transfusion av röda blodkroppar, kryoprecipitat, plasma och blodplättar kan krävas före leverans. Den säkra tröskeln för blodplättar för leverans av kejsarsnitt är 50 x 109 / L., Förutom leverans är de andra huvudaspekterna av förvaltningen förebyggande av anfall med magnesiumsulfat och behandling av högt blodtryck, men ytterligare diskussion om detta ligger utanför ramen för detta. Intensiv postpartumövervakning är nödvändig hos kvinnor med HELLP eftersom laboratorieavvikelser ofta förvärras 24 till 48 timmar efter leverans. Trombocytantalet bör börja stiga vid den fjärde postpartumdagen., En Cochrane meta-analys visade att trombocytantalet steg betydligt mer hos patienter som fick höga doser steroider för behandling av HELLP, men utan en positiv effekt på moderns eller fostrets morbiditet eller mortalitet.
AFLP löser vanligtvis efter leverans med de flesta patienter som förbättras dag 2 till 3. Om pågående leverdysfunktion, koagulopati och neurologisk försämring fortsätter kan stödjande hantering i intensivvård krävas i mer än 1 vecka., I allvarliga fall måste samverkan med den regionala leverenheten ske eftersom transplantation kan krävas i eldfasta fall.
plasmautbyte har använts vid behandling av svår HELLP/AFLP, särskilt när det är svårt att skilja den från TTP / HUS.
TTP/HUS
den initiala behandlingen av TTP / HUS under graviditeten skiljer sig inte från den icke-gravida patientens. Leverans orsakar vanligtvis inte upplösning av TTP, även om det kan behöva övervägas om det finns samtidig preeklampsi., Tidig diagnos av TTP / HUS är nödvändig för att påbörja behandling så snart som möjligt, eftersom de flesta dödliga händelser inträffar inom 24 timmar efter presentationen. Plasmautbyte är den första linjens behandling och regelbunden plasmautbyte kan göra det möjligt för graviditet att fortsätta framgångsrikt. Den optimala frekvensen av plasmautbyte under graviditet är okänd. Serie fetal övervakning med en livmoder artär Doppler bör införas för att bedöma fostertillväxt och placenta blodflödet., Vid förvärvad TTP bör profylaktisk plasmautbyte utföras om Adamts13leveln är <10% eller blodutstryket visar tecken på hemolys.
komplikationer
moderns risker
moderns risker för steroidbehandling för ITP inkluderar graviditetsdiabetes, maternell hypertension, viktökning, osteoporos och psykos. Höga doser av prednisolon har potential att orsaka för tidig hinnbristning, binjursuppression och en liten ökning av fostrets klyfta efter användning under första trimestern.,
blödning är den huvudsakliga moderns oro vid leverans. Större obstetrisk blödning efter vaginal leverans är ovanlig även med svår trombocytopeni. Blodplättar bör vara tillgängliga i standby vid tidpunkten för leverans men tidpunkten för deras användning är beroende av progression av arbetskraft och ultimata leveranssätt.
Fosterrisker
ITP
Graviditetstrombocytopeni och ITP kan vara svåra att separera fram till efter graviditeten., Graviditetstrombocytopeni anses vara helt godartad för nyfödda, medan ITP kan resultera i transplacental passage av antikroppar som leder till foster/neonatal trombocytopeni. Det största problemet för kvinnor med ITP är risken för neonatal trombocytopeni och interkraniell blödning. Trombocytantal på mindre än 50 x 109/l förekommer hos cirka 10% av nyfödda vars mödrar har ITP och trombocytantal på mindre än 20 x 109 / l förekommer hos 5%., Korrelationen mellan antalet maternella och neonatala trombocyter är dålig, men vissa studier har visat att den relativa risken för neonatal trombocytopeni ökar med minskat antal maternella trombocyter. Den bästa prediktorn för ett lågt trombocytantal vid födseln är ett äldre syskon med trombocytopeni vid födseln. Moderns svar på behandlingen skyddar inte det nyfödda barnet automatiskt från utveckling av trombocytopeni.
ett neonatalt trombocytantal bör erhållas vid leverans och intermuskulär injektion av vitamin K bör skjutas upp tills trombocytantalet är känt., Neonatala trombocytantal är sällan mindre än 10 x 109 / L. risken för intrakraniell blödning är upp till1, 5%. De flesta neonatala hemorragiska händelser inträffar 24 till 48 timmar efter leverans när trombocytantalet är vid sin lägsta punkt. Om trombocytantalet är normalt är det inte nödvändigt med upprepade räkningar. Hos nyfödda med lågt antal blodplättar rekommenderas transkraniell ultraljud. Som svår (<10 x 109/l)
HUS/TTPp
Risk för IUGR, prematuritet och fosterdöd är signifikant för fostret på grund av omfattande placental ischemi., Tidig plasmautbyte kan vara till hjälp för att minska denna risk. Vissa studier har visat en levande födelsetal på 67% med framgångsrik behandling.
prognos och utfall
Graviditetstrombocytopeni—försvinner spontant inom högst 1 till 2 månader i samtliga fall. Det finns risk för återkommande i framtida graviditeter.
ITP — upp till en tredjedel av kvinnorna kräver behandling vid efterföljande graviditeter. ITP kan förvärras eller återfall i efterföljande graviditeter, men det är svårt att förutsäga i vem detta kommer att inträffa.,
TTP — i ärftlig TTP är risken för återfall upp till 100% vid efterföljande graviditeter. Profylaktisk plasmautbytesbehandling kan avsevärt minska risken för återkommande. Med förvärvad TTP associerad med svår ADAMTS13-brist är risken för återfall cirka 20%. På grund av skickets sällsynthet är exakta siffror svåra att verifiera.
vad är bevisen för specifika hanterings-och behandlingsrekommendationer
Burrows, R, Kelton, JG. ”Fetal trombocytopeni och dess relation till moderns trombocytopeni”. N Engl J Med . vol. 329. 1993. sid 1463-6., (En landmärke tvärsnittsstudie av över 5000 mor och spädbarnspar, som beskriver förhållandet mellan fetal trombocytopeni och maternell trombocyotpeni, beskriver sällsyntheten hos allvarlig fostertrombocytopeni och beskriver dess förhållande till mödrar med antiplatelet alloantikroppar.)
Jensen, JD, Wiemeier, SE, Henry, E, Silver, RM, Christensen, RD. ”Länka moderns trombocytantal med neonatala trombocytantal och utfall med hjälp av dataförråd av ett multihospitalt hälso-och sjukvårdssystem”. Jag Heter J Perinatalol. vol. 28. 2011. sid 97-604., (En retrospektiv studie som använde en stor datakälla med nästan 12 000 mor-spädbarnspar för att uppskatta sannolikheten för ett lågt neonatal trombocytantal med ett predelivery maternellt trombocytantal. Bland dess styrkor är de stora patientnumren.)
Gernsheimer, TB. ”Trombocytopeni under graviditeten: är detta immun trombocytopeni eller…”. Hematologi Am Soc Hematol Education Program. vol. 2012. 2012. s.198-202. (En utmärkt, omfattande översyn av undersökningen och hanteringen av trombocytopeni under graviditeten.)
Myers, B., ”Diagnos och hantering av mödrartrombocytopeni under graviditeten”. Br J Haematol. vol. 158. 2012. s.3-15. (En annan utmärkt, evidensbaserad riktlinje för diagnos och hantering av trombocytopeni under graviditeten, med hjälp av algoritmer och tabeller.)
Provan, D, Stasi, R, Newland, AC, Blanchette, VS, Bolton-Maggs, P. ”Internationellt samförstånd rapport om utredning och hantering av primära immun trombocytopeni”. Blod . vol. 115. 2010. sid 168-86., (En internationell konsensus uttalande om primär immun trombocytopeni i den allmänna befolkningen, med en djupgående avsnitt om graviditet.)
