klinisk farmakologi
verkningsmekanism
Rifaximin är ett antibakteriellt läkemedel .
farmakokinetik
Absorption
hos friska försökspersoner var medeltiden för att nå plasmakoncentrationerna av peakrifaximin ungefär en timme och medelvärdet för Cmax varierade 2, 4 till 4 ng/mL efter en engångsdos och multipla doser av XIFAXAN 550 mg.,
resenär diarré
systemisk absorption av XIFAXAN (200 mg tre gånger dagligen)utvärderades hos 13 patienter som utmanades med shigellos på Dag 1 och 3 av athre dagars behandling. Plasmakoncentrationer av Rifaximin och exponeringar var låga och variabla. Inga tecken på ackumulering av rifaximin följdes av upprepad administrering under 3 dagar (9 doser). Maximala plasmarifaximinkoncentrationer efter 3 och 9 på varandra följande doser varierade från 0, 81 till 3, 4 ng/mL dag 1 och 0, 68 till 2, 26 ng/mL dag 3. På samma sätt var AUC0-senaste uppskattningar 6, 95± 5.15 ng * Tim / mL dag 1 och 7, 83 ± 4.,94 ng * h / mL dag 3. XIFAXAN är inte lämplig för behandling av systemiska bakterieinfektioner på grund av begränsad systemisk exponering efter oral administrering .
hepatisk encefalopati
Genomsnittlig rifaximinexponering (AUC τ) hos patienter med ahistory av Han var ungefär 12-faldigt högre än den som observerades hos friska subjekt. Bland patienter med en historia av Han var medelvärdet för AUC hos patienter med Child-Pugh klass C nedsatt leverfunktion 2 gånger högre än hos patienter med Child-Pugh klass A nedsatt leverfunktion .,
irritabelt tarmsyndrom med diarré
hos patienter med irritabelt tarmsyndrom med diarré(IBS-D) som behandlades med XIFAXAN 550 mg tre gånger om dagen i 14 dagar, var medianen Tmaxvar 1 timme och medelvärdet för Cmax och AUCtau i allmänhet jämförbara med dem ihälsosamma försökspersoner. Efter upprepade doser var AUC 1, 65 gånger högre än dag 1 hos IBS-D-patienter (Tabell 2).,
tabell 2: medelvärde (±SD) farmakokinetiska parametrar förfrifaximin efter XIFAXAN 550 mg tre gånger dagligen hos IBS-D-patienter och friska försökspersoner
Födoämneseffekt hos friska försökspersoner
en måltid med hög fetthalt som konsumeras 30 minuter före Xifax och som gavs till friska försökspersoner fördröjde medeltiden till maximal plasmakoncentration från 0, 75 till 1, 5 timmar och ökade den systemiska exponeringen (AUC) för rifaximin med 2 gånger men påverkade inte Cmax signifikant.
Distribution
Rifaximin binds måttligt till humana plasmaproteiner. Invivo, det genomsnittliga proteinbindningsförhållandet var 67.,5% hos friska försökspersoner och 62% inneliggande patienter med nedsatt leverfunktion när XIFAXAN administrerades.Elimination
den genomsnittliga halveringstiden för rifaximin hos friska försökspersoner vid steady-state var 5, 6 timmar och var 6 timmar hos IBSD-patienter.
Metabolism
i en in vitro-studie metaboliserades rifaximin huvudsakligen av byCYP3A4. Rifaximin svarade för 18% av radioaktiviteten i plasma vilket tyder på att den absorberade rifaximin genomgår omfattande metabolism.
utsöndring
i en massbalansstudie, efter administrering av 400 mg 14C-rifaximinoralt till friska frivilliga, av 96.,94% total återhämtning, 96, 62% av denadministrerade radioaktiviteten återfanns i avföring mestadels eftersom det oförändrade läkemedlet och 0, 32% återfanns i urin mestadels som metaboliter med 0, 03% som det förändrade läkemedlet.
biliär utsöndring av rifaximin föreslogs av aseparatstudie där rifaximin detekterades i gallan eftercholecystektomi hos patienter med intakt gastrointestinal slemhinna.
specifika populationer
nedsatt leverfunktion
systemexponeringen av rifaximin var markant förhöjd hos patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner.,
farmakokinetiken för rifaximin hos patienter med ahistory av Han utvärderades efter administrering av XIFAXAN 550 mg två gånger dagligen.De farmakokinetiska parametrarna var förknippade med en hög variabilitet och exponering för meanrifaximin (AUC τ) hos patienter som tidigare hade haft höga koncentrationer jämfört med patienter hos friska försökspersoner. Medelvärdet för AUC τ hos patienter withhepatic nedskrivning av Child-Pugh Klass A, B, och C var 10-, 14-och 21-foldhigher, respektive i förhållande till friska försökspersoner (Tabell 3).,
tabell 3: medelvärde (±SD) av farmakokinetiska parametrar avfrifaximin vid Steady-State hos patienter med anamnes av hepatisk encefalopati Child-Pugh klass*
nedsatt njurfunktion
farmakokinetiken för rifaximin hos patienter med nedsatt njurfunktion har inte studerats.
Läkemedelsinteraktionsstudier
effekten av andra läkemedel på Rifaximin
en in vitro-studie tyder på att rifaximin är ett substrat för CYP3A4.
In vitro rifaximin är ett substrat för P-glykoprotein,OATP1A2, OATP1B1, och OATP1B3. Rifaximin är inte ett substrat för OATP2B1.,
cyklosporin
in vitro i närvaro av p-glykoproteinhämmare,verapamil, reducerades utflödesförhållandet av rifaximin mer än 50%. I aclinical drug interaction study ökades medelvärdet för Cmax för rifaximin 83 gånger, från 0,48 till 40, 0 ng/mL; medelvärdet för AUC ökades 124 gånger, från 2, 54 till 314 ng * h / mL efter samtidig administrering av en engångsdos av XIFAXAN 550 mg med en enda 600 mg dos cyklosporin, en hämmare av P-glykoprotein .
cyklosporin är också en hämmare av OATP, bröstcancerresistansprotein (BCRP) och en svag hämmare av CYP3A4., Den relativekontamineringen av hämning av varje transportör av cyklosporin till ökningeni rifaximinexponeringen är okänd.
Effekt Av Rifaximin På Andra Droger
I in vitro läkemedelsinteraktion studier IC50 värden forrifaximin var >50 mikromolära (~60 mikrogram) för CYP isoformerna 1A2, 2A6, 2B6, 2C9,2C19, 2D6, och 2E1. In vitro-IC50 värde av rifaximin för CYP3A4 var 25micromolar. Baserat på in vitro-studier förväntas inte kliniskt signifikant läkemedelsinteraktionviainhibition av 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A4 av rifaximin.,
den hämmande effekten av rifaximin på p-glykoproteintransport observerades i en in vitro-studie. Effekten av rifaximin på p-gptransporter utvärderades inte in vivo.
i in vitro-studier hämmade rifaximin vid 3 mikromolärupptaget av östradiolglukuronid via oatp1b1 med 64% och via oatp1b3 med 70% medan upptaget av östronsulfat via OATP1A2 hämmades med 40%. Rifaximins amfibiepotential för dessa transportörer vid de kliniskt relevanta koncentrationerna är inte känd.,
Midazolam
i en in vitro-studie visades rifaximin induceCYP3A4 vid en koncentration av 0, 2 mikromolar. Ingen signifikant induktion ofCYP3A4 enzym som använder midazolam som ett substrat observerades när rifaximin wasadministered tre gånger dagligen i 7 dagar, 200 mg och 550 mg doser i twoclinical läkemedelsinteraktion studier på friska försökspersoner.
effekten av XIFAXAN 200 mg administrerat peroralt var 8: e timme i 3 dagar och i 7 dagar på farmakokinetiken för en engångsdos av antingen 2 mg intravenöst midazolam eller 6 mg oralt midazolam utvärderades hos friska försökspersoner., Ingen signifikant skillnad observerades i systemicexposure eller eliminering av intravenöst eller oralt midazolam eller dess majormetabolite, 1-hydroxymidazolam, mellan midazolam ensam eller tillsammans withXIFAXAN. Därför visades det inte att XIFAXAN signifikant påverkade aktiviteten av intestinal ORHEPATISK CYP3A4 för doseringsregimen 200 mg tre gånger dagligen.
När engångsdos på 2 mg midazolam administrerades orallyadministrerat efter administrering av XIFAXAN 550 mg tre gånger dagligen under 7 dagar och 14 dagar till friska försökspersoner var medelvärdet för AUC för midazolam 3, 8% och 3, 8%.,8% lägre än när midazolam administrerades ensamt. De menar Cmaxof midazolam var lägre med 4 till 5% när XIFAXAN administrerades för 7-14 daysprior att midazolam administration. Denna grad av interaktion anses intekliniskt meningsfull.,
p-piller som innehåller etinylestradiol och Norgestimate
p-studien använde en öppen, crossover design i 28 friska kvinnliga försökspersoner för att bestämma om XIFAXAN 200 mg administrerat tre gånger om dagen i 3 dagar (doseringsregimen för resenärerdiarré) förändrade farmakokinetiken för en enstaka dos av en oralkontraceptiv innehållande 0, 07 mg etinylestradiol och 0, 5 mg norgestimat.Resultaten visade att farmakokinetiken för engångsdoser av etinylestradioland norgestimat inte förändrades av XIFAXAN.,
en öppen p-piller studie genomfördes i39 friska kvinnliga försökspersoner för att avgöra om XIFAXAN 550 mg oralt administrerades tre gånger om dagen i 7 dagar förändrade farmakokinetiken för en engångsdos av ett oralt preventivmedel innehållande 0, 025 mg etinylestradiol (EE) och 0, 25 mgnorgestimat (NGM). Medelvärdet för Cmax för EE och NGM var lägre med 25% och 13%, efter 7-dagars XIFAXAN-behandling än när det orala preventivmedel gavs ensamt. De europeiska AUC-värdena för NGM – aktiva metaboliter var lägre med 7% till ungefär11%, medan AUC för EE inte förändrades i närvaro av rifaximin., Den kliniskarelevansen av C-och AUC-minskningarna i närvaro av rifaximin är inte känd.
mikrobiologi
verkningsmekanism
Rifaximin är ett halvsyntetiskt derivat av rifampin ochverkar genom att binda till beta-subenheten av bakteriell DNA-beroende RNA-polymeraseblocking ett av stegen i transkriptionen. Detta resulterar i hämning avbakteriell proteinsyntes och hämmar följaktligen tillväxten av bakterier.
läkemedelsresistens och korsresistens
resistens mot rifaximin orsakas främst av mutationeri rpob-genen., Detta förändrar bindningsstället på DNA-beroende RNA-polymeraseoch minskar rifaximinbindningsaffinitet, vilket minskar effekten.Korsresistens mellan rifaximin och andra klasser av antimikrobiella medel har inte observerats.
antibakteriell aktivitet
Rifaximin har visat sig vara aktiv mot följande patogener både in vitro och i kliniska studier av infektiösa diarré såsom beskrivs i avsnittet indikationer och användning ( 1, 1):
Escherichia coli (enterotoxigenic och enteroaggregativestrains).,
Känslighetstester
känslighetstester in vitro utfördes i enlighet med Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).1, 2, 3 korrelationen mellan känslighetstestning och kliniskt resultat har emellertid inte fastställts.
kliniska studier
resenärer diarré
effekten av XIFAXAN ges som 200 mg oralt tas tre gånger om dagen i 3 dagar utvärderades i 2 randomiserade, multicenter,dubbelblinda, placebokontrollerade studier på vuxna patienter med resenärer diarré.,En studie genomfördes på kliniska platser i Mexiko, Guatemala och Kenya(studie 1). Den andra studien genomfördes i Mexiko, Guatemala, Peru och Indien(studie 2). Avföring prover samlades före behandling och 1 till 3 dagarföljande slutet av behandlingen för att identifiera enteriska patogener. Den dominerande patogenen i båda studierna var Escherichia coli.
den kliniska effekten av XIFAXAN utvärderades av tidenför att återgå till normal, bildad avföring och upplösning av symtom., Den primära effektmåttet var dags att hålla oformade avföring (TLUS) som definierades som tiden till den sista oformade avföringen passerade, varefter klinisk härdning avleddes. Tabell 4 visar medianvärdet för TLU och antalet patienter som uppnådde klinisk bot för intent to treat (ITT) – populationen i studie 1. Varaktigheten av diarré var signifikant kortare hos patienter som behandlades med XIFAXANthan i placebogruppen. Fler patienter som behandlades med XIFAXAN klassificerades som kliniska botemedel än i placebogruppen.,
tabell 4: kliniskt svar i studie 1 (ITT-population)
mikrobiologisk utrotning (definierad som frånvaro av abaseline-patogen i avföringskultur efter 72 timmars behandling) för studie 1 presenteras i Tabell 5 för patienter med någon patogen vid baseline och för undergruppen av patienter med Escherichia coli vid baseline. Escherichiacoli var den enda patogenen med tillräckligt antal för att möjliggöra jämförelser mellanbehandlingsgrupper.,
även om XIFAXAN hade mikrobiologisk aktivitet liknande toplacebo, visade det en kliniskt signifikant minskning av varaktigheten avdiarré och en högre klinisk härdningshastighet än placebo. Patienter bör därför behandlas baserat på kliniskt svar på behandling snarare än på mikrobiologiskt svar.,
Table 5: Microbiologic Eradication Rates in Study 1Subjects with a Baseline Pathogen
| XIFAXAN | Placebo | |
| Overall | 48/70 (69) | 41/61 (67) |
| E. coli | 38/53 (72) | 40/54 (74) |
The results of Study 2 supported the results presentedfor Study 1., Dessutom visade denna studie att patienter som behandlades med XIFAXAN med feber och / eller blod i avföringen vid baseline hade förlängt TLU.Dessa försökspersoner hade lägre klinisk behandlingsfrekvens än de utan feber eller blod i avföringen vid baslinjen. Många av patienterna med feber och / eller blod istolen (dysenteriliknande diarrésyndrom) hade invasiva patogener, främst Campylobacterjejuni, isolerade i utgångsstolen.,
även i denna studie var majoriteten av de försökspersoner som behandlades med XIFAXAN, som hade Campylobacter jejuni isolerat som en enda patogen vid baseline misslyckad behandling och den resulterande kliniska behandlingsfrekvensen för dessa patienter var 23, 5% (4 / 17). Utöver att inte skilja sig från placebo var frekvensen för mikrobiologisk utrotning för försökspersoner med Campylobacter jejuni isolerat vid baslinjen mycket lägre än de utrotningsnivåer som sågs för escherichiacoli.,
I ett fristående open-label, farmakokinetisk studie av oralXIFAXAN 200 mg var 8: e timme för 3 dagar, 15 testpersoner werechallenged med Shigella flexneri 2a, av vilka 13 utvecklade diarré eller dysenteryand behandlades med XIFAXAN., Även om detta open-label utmaning rättegången var notadequate för att bedöma effektiviteten av XIFAXAN vid behandling ofshigellosis följande synpunkter noterades: åtta ämnen receivedrescue behandling med ciprofloxacin antingen på grund av brist på svar toXIFAXAN behandling inom 24 timmar (2), eller på grund av att de utvecklat severedysentery (5), eller på grund av upprepning av Shigella flexneri i avföring (1), fem av de 13 patienterna fick ciprofloxacin även om de inte haveevidence av svår sjukdom eller återfall.,
hepatisk encefalopati
effekten av XIFAXAN 550 mg peroralt två gånger aday utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind 6-månaders multicenterstudie av vuxna personer från USA, Kanada och Rysslandsom definierades som i remission (Conn-poäng på 0 eller 1) från hepaticencefalopati (HE). Berättigade personer hade ≥2 episoder av Han associerademed kronisk leversjukdom under de senaste 6 månaderna.totalt 299 försökspersoner randomiserades till eitherXIFAXAN (n=140) eller placebo (n = 159) i denna studie., Patienterna hade en medelålder på 56 år (intervall 21-82 år), 81% <65 år, 61% var män och 86% vita. Vid baseline hade 67% av patienterna ett Conn-poäng på 0 och 68% anasterixis-grad på 0. Patienterna hade MELD-poäng på antingen ≤10 (27%) eller 11 till 18 (64%) vid studiens början. Inga patienter inkluderades med ett MELD-poäng på>25.Nio procent av patienterna var Child-Pugh klass C. laktulos användes koncomitantly av 91% av patienterna i varje behandlingsarm i studien.,Enligt studieprotokollet återkallades patienterna från studien efterupplever ett genombrott he-episod. Andra orsaker till tidig studiediskontinuitet inkluderade: biverkningar (XIFAXAN 6%; placebo 4%), patienter som behövde dra sig tillbaka (XIFAXAN 4%; placebo 6%) och andra (XIFAXAN 7%; placebo 5%).
den primära slutpunkten var tiden för första genombrott han episod. Ett genombrott overt HE episod definierades som en markeddeterioration i neurologisk funktion och en ökning av Conn poäng till grad≥2., Hos patienter med ett Baslinjekonn-score på 0 definierades ett genombrott öppen Heepisod som en ökning av Conn-score på 1 och asterixis grad 1.
Genombrottsepisoder upplevdes av 31 av140 patienter (22%) i XIFAXANGRUPPEN och av 73 av 159 patienter (46%) i placebogruppen under behandlingsperioden på 6 månader. Jämförelse av Kaplan-Meierestimater av händelsefria kurvor visade att XIFAXAN signifikant minskade risken för genombrott med 58% under 6-månadersperioden., Presenteras nedan inFigure 1 är Kaplan-Meier händelsefri kurva för alla ämnen (n=299) i studien.
Figur 1: Kaplan-Meier Event-Free Curves1 i he Study(tid till första genombrott-han episod upp till 6 månaders behandling, dag 170)(ITT Population)
Obs: öppna diamanter och öppna trianglar representerar censuresubjekt.
1 händelsefri avser icke-förekomst av genombrott han.,
när resultaten utvärderades med följande demografiska och baslinjeegenskaper var behandlingseffekten av XIFAXAN 550mg för att minska risken för genombrottsöverfall konsekvent för: kön, Baslinjekonn score, varaktighet för nuvarande remission och diabetes. Skillnaderna i behandlingseffekt kunde inte bedömas i följande subpopulationer på grund av liten provstorlek: icke-vit (n=42), baseline MELD>19 (N=26), Child-Pugh klass C (n=31) och de utan samtidig laktuloseuse (n=26).,
he-relaterade sjukhusinläggningar (sjukhusinläggningar direktresulterar från han, eller sjukhusinläggningar kompliceras av Han) rapporterades för 19 av 140 patienter (14%) och 36 av 159 patienter (23%) i XIFAXAN respektive placebogrupper. Jämförelse av Kaplan-Meier-uppskattningar av händelsefri kurvhängde XIFAXAN minskade risken för He-relaterade sjukhusvistelser med50 % under 6-månadersperioden. Jämförelse av Kaplan-Meier uppskattningarav händelsefria kurvor visas i Figur 2.,
Figur 2: Kaplan-Meier händelsefri Kurv1 i PivotalHE-studien (tid till första he-relaterad sjukhusvistelse i han studerar upp till 6 Månaderav behandling, dag 170) (ITT-Population)
Obs: öppna diamanter och öppna trianglar representerar Censoredsubjects.
1händelsefri avser icke-förekomst avhe-relaterad sjukhusvistelse.,
irritabelt tarmsyndrom med diarré
effekten av XIFAXAN för behandling av IBS-D etablerades i 3 randomiserade, multicenter, dubbelblinda,placebokontrollerade studier hos vuxna patienter.
försök 1 och 2 – Design
de två första försöken, försök 1 och 2 var av identiskdesign. I dessa prövningar, ett totalt 1258 patienter mötes-och Rom II-kriterierna forIBS* randomiserades till att få XIFAXAN 550 mg tre gånger dagligen (n=624) orplacebo (n=634) under 14 dagar och därefter följde en 10-veckors behandling-freeperiod., Rom II-kriterierna kategoriserar ytterligare IBS-patienter i 3 undertyper: diarré-dominerande IBS( IBS-D), förstoppning-dominerande IBS (IBS-C), ellerväxlande IBS (tarmvanor som växlar mellan diarré och förstoppning).Patienter med både IBS-D och alternerande IBS ingick i studierna 1 och 2.XIFAXAN rekommenderas för användning till patienter med IBS-D.
*Rom II kriterier: minst 12 veckor, som inte behöver vara på varandra följande, under de föregående 12 månaderna av magbesvär eller smärta som har två av tre funktioner: 1. Lättad med avföring; och / eller 2., Debut i samband med achange i frekvens av avföring; och / eller 3. Start i samband med en förändring i form (utseende)av avföring.
symtom som kumulativt stöder diagnosen Irritablebowelsyndrom
onormal avföringsfrekvens (för forskningsändamål kan ”onormal” definieras som större än 3 tarmrörelser per dag och mindre än 3 tarmrörelser per vecka); onormal avföringsform (klumpig/hård eller lös/vattenlös); onormal avföringspassage (ansträngning, brådska eller känsla av ofullständigavvänjning); passage av slem; uppblåsthet eller känsla av bukdistension .,
studie 3-Design
studie 3 utvärderad upprepad behandling hos vuxna med IBS-dmeeting Rom III kriterier** i upp till 46 veckor. Totalt 2579 registrerades för att få open-label XIFAXAN i 14 dagar. Av 2438 utvärderbara patienter svarade 1074(44%) på initial behandling och utvärderades över 22 veckor för fortsatt respons eller återkommande IBS-symtom. Totalt hade 636 patienter återkommande symtom och randomiserades till den dubbelblinda fasen av studien., Dessa patienter var planerade att få XIFAXAN 550 mg tre gånger dagligen (n=328) eller placebo (n = 308) för ytterligare två 14-dagars upprepad behandlingkurser separerade med 10 veckor. Se Figur 3.
Figur 3: studie 3 studiedesign
IBS-D-populationen från de tre studierna hade en medelålder på 47 år (intervall: 18 till 88 år) varav cirka 11% av patienterna var≥65 år gamla, 72 år gamla, och% var kvinnor och 88% var vita.,
**Rom III kriterier: återkommande buksmärta ellerobehag (obekväm känsla som inte beskrivs som smärta) minst 3dagar / månad under de senaste 3 månaderna i samband med två eller flera av följande: 1.Förbättring med avföring; 2. Start i samband med en förändring av frekvensen avverktyg; 3. Start i samband med en förändring i form (utseende) av avföring.
Försök 1 Och 2 – Resultat
Försök 1 och 2 ingår 1258 IBS-D patienter (309 XIFAXAN,314 placebo); (315 XIFAXAN, 320 placebo)., Den primära endpointenför båda trialerna var andelen patienter som uppnådde adekvat lindring av IBS-tecken och symtom i minst 2 av 4 veckor under månaden efter 14 dagars behandling.Adekvat lindring definierades som ett svar på ” JA ”till följande vecko SubjectGlobal Assessment (SGA) fråga:” när det gäller dina IBS-symptom, jämfört med det sätt du kände innan du började studera medicin, har du under de senaste 7 dagarna haft tillräcklig lindring av dina IBS-symptom? .,”
tabell 6: adekvat lindring av IBS-symtom under månaden efter två veckors behandling
studierna undersökte en sammansatt endpoint som definierades av IBS-relaterade buksmärtor och avföring konsistensåtgärder.,Patienterna var månatliga responders om de uppfyller följande båda kriterier:
- erfarenhet a ≥30% minskning från baseline i buken smärta för ≥2 veckor under den månad som följer efter 2 veckors behandling
- har haft en vecka betyder pall konsekvens värdering <4 (lös avföring) för ≥2 veckor under den månad som följer efter 2 veckors behandling
Fler patienter som får XIFAXAN var månatliga respondersfor buksmärtor och avföringens konsistens i Försök 1 och 2 (se Tabell 7).,
tabell 7: behandlingssvar i studie 1 och 2 under månaden efter två veckors behandling
studie 3 – resultat
i mål 3, var 2579 patienter planerade att få en initial 14-dagars behandling med öppen XIFAXAN följt av 4 veckors behandlingsfri uppföljning. I slutet av uppföljningsperioden utvärderades patienterna för behandlingssvar., Patienterna betraktades som responder omde uppnådde båda följande:
- ≥30% förbättring från baslinjen i veckans genomsnittliga buksmärta poäng baserat på den dagliga frågan: ”vad gäller dina specifika IBS-symptom på buksmärta, på en skala av 0-10, vad var din värsta IBS-relaterade buksmärta under de senaste 24 timmarna? ”Noll” betyder att du inte har någon smärta alls; ” tio ”betyder den värsta möjliga smärtan du kan tänka dig”.,
- minst en 50% minskning av antalet dagar i en vecka med en daglig avföring konsistens Bristol pall skala typ 6 eller 7 jämfört med baslinjen där 6=fluffiga bitar med trasiga kanter, en sörjig avföring; 7=vattnig avföring, inga fasta bitar; helt flytande.
Responders följdes sedan för återkommande theibsrelaterade symtom på buksmärta eller grumlig / vattnig avföring konsistens för upp till 20 behandlingsfria veckor.,
När patienter upplevde återkommande symtom på abdominal smärta eller grumlig/vattnig avföring konsistens i 3 veckor av en rolling4-veckorsperiod, randomiserades de till den dubbelblinda, placebokontrollerade behandlingsfasen. Av 1074 patienter som svarade på open-label XIFAXAN upplevde 382 en period av symtominaktivitet eller minskning som inte krävde behandling vid den tidpunkt då de avbröt behandlingen, inklusive patienter som avslutade 22 veckor efter den första behandlingen med XIFAXAN. Se Figur 3.,
det fanns 1074 (44%) av 2438 utvärderbara patienter som svarade på initial behandling med förbättring av buksmärtor och stoolkonsistens. Svarsfrekvensen för varje IBS-symptom under den öppna fasen i försök 3 är jämförbar med frekvensen i försök 1 och 2 (Se tabell 7). Atotal av 636 patienter hade därefter tecken och symptom återfall och wererandomized till den upprepade behandlingsfasen. Mediantiden till återfall hos patienter som fick initialt svar under openlabelfasen medxifaxan var 10 veckor (intervall 6 till 24 veckor).,
XIFAXAN-och placebobehandlingsgrupperna hade similarbaseline IBS-symtompoäng vid tidpunkten för återfall och randomisering till den dubbelblinda fasen, men symtompoängen var mindre allvarliga än vid studien i den öppna fasen.
patienter ansågs ha återkommande tecken och symtomgenom följande kriterier: en återgång av buksmärta eller brist på stoolkonsistens i minst 3 veckor under en 4 veckors uppföljningsperiod., Primaryendpointen i den dubbelblinda, placebokontrollerade delen av studien var andelen patienter som svarade på upprepad behandling med bothibsrelaterad buksmärta och avföringskonsistens enligt definitionen ovan under 4veckorna efter den första upprepade behandlingen med XIFAXAN. Den primära analysen utfördes med hjälp av den sämsta analysmetoden där patienter med<4 dagar med dagboksanteckningar under en viss vecka betraktas som icke-responders för thatweek.,
fler patienter som fick XIFAXAN svarade månadsvis på buksmärtor och avföringskonsistens i den primära analysen i studie 3 (Se tabell 8).,
Table 8: Efficacy Responder Rates in Trial 3 in aGiven Week for at Least 2 Weeks During Weeks 3 to 6 of the Double-Blind, FirstRepeat Treatment Phase
| Placebo (n=308) n (%) |
XIFAXAN (n=328) n (%) |
Treatment Difference (95% CI*) | |
| Combined Responder †: Abdominal Pain and Stool Consistency Responders‡ | 97 (31) | 125 (38) | 7% (0.9%, 16.,Td> |
| buksmärtor Responders ( ≥30% minskning av buksmärtor) | 130 (42) | 166 (51) | 9% (1.6%, 17.0%) |
| Pallkonsistens Responders (≥50% minskning från baseline i dagar / vecka med lös eller vattnig avföring) | 154 (50) | 170 (52) | 2% (-4.7%, 11.0%) |
| *konfidensintervall härleddes baserat på CMH testadjusting för center och patienters tid till återfall under underhållsfasen., † primär endpoint försökspersoner var IBS-relaterade buksmärtor och pallkonsistens responders om de var både veckovisa IBS-relaterade buksmärta responders och veckovisa stoolconsistency responders under en viss vecka i minst 2 veckor under veckor 3 till 6 i den dubbelblinda första upprepade behandlingsfasen. Veckosvar inibs-relaterad buksmärta definierades som en 30% eller större förbättring frånbaseline i veckans genomsnittliga buksmärta., Responder per vecka vid stoolkonsistens definierades som en 50% eller större minskning av antalet dagar i en vecka med pallkonsistens av typ 6 eller 7 jämfört med utgångsvärdet. Thep-värdet för denna sammansatta slutpunkt var<0,05. |
|||
trettiosex av 308 (11,7%) av placebopatienterna och 56 av 328 (17,1%) av XIFAXANBEHANDLADE patienter svarade på den första upprepad behandlingenoch hade inte återkommande tecken och symtom genom behandlingsfria uppföljningsperioden (10 veckor efter första upprepad behandling)., Responsfrekvensen var 5, 4% med 95% konfidensintervall (1, 2% till 11, 6%).
1. Metoder för utspädning antimikrobiell känslighet tester för bakterier som växer aerobt; godkänd Standard nionde upplagan. CLSI documentM07-A9. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
2. Metoder för resistensbestämning av anaeroba bakterier; godkänd standard åttonde upplagan. CLSI-dokument M11-A8.Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.
3., Prestandastandarder för testning av antimikrobiell känslighet; tjugofjärde Informationstillskott. CLSI-dokument M100-S2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2014.
