Allgemeine Pharmakologie
Adenosin ist ein natürlich vorkommendes Purinnukleosid, das sich aus dem Abbau von Adenosintriphosphat (ATP) bildet. ATP ist die primäre Energiequelle in Zellen für Transportsysteme und viele Enzyme. Das meiste ATP wird zu ADP hydrolysiert, was zu AMP weiter dephosphoryliert werden kann. Die meisten ADP und AMP, die sich in der Zelle bilden, werden in den Mitochondrien durch enzymatische Reaktionen, die Sauerstoff erfordern, rephosphoryliert. Wenn große Mengen an ATP hydrolysiert werden, insbesondere wenn zu wenig Sauerstoff zur Verfügung steht (d. H.,, hypoxie), dann kann ein Teil des AMPS durch das zellmembranassoziierte Enzym, 5′-Nukleotidase, weiter zu Adenosin dephosphoryliert werden.
Adenosin kann an purinerge Rezeptoren in verschiedenen Zelltypen binden, wo es eine Reihe verschiedener physiologischer Wirkungen hervorrufen kann. Eine wichtige Maßnahme ist die vaskuläre Entspannung der glatten Muskulatur, die zur Vasodilatation führt. Dies ist ein besonders wichtiger Mechanismus, um den koronaren Blutfluss an die metabolischen Bedürfnisse des Herzens anzupassen., In der glatten Herzkranzgefäßmuskulatur bindet Adenosin an Adenosinrezeptoren vom Typ 2A (A2A), die an das Gs-Protein gekoppelt sind. Die Aktivierung dieses G-Proteins stimuliert Adenylylcyclase (AC in Abbildung), erhöht cAMP und verursacht Proteinkinaseaktivierung. Dies stimuliert KATP-Kanäle, die die glatte Muskulatur hyperpolarisieren und Entspannung verursachen. Ein erhöhtes cAMP bewirkt auch eine Entspannung der glatten Muskulatur, indem es die Myosin – Leichtkettenkinase hemmt, was zu einer verminderten Myosinphosphorylierung und einer Abnahme der Kontraktionskraft führt., Es gibt auch Hinweise darauf, dass Adenosin den Kalziumeintritt in die Zelle durch Kalziumkanäle vom L-Typ hemmt. Da Kalzium die Kontraktion der glatten Muskulatur reguliert, bewirkt ein reduziertes intrazelluläres Kalzium eine Entspannung. Bei einigen Arten von Blutgefäßen gibt es Hinweise darauf, dass Adenosin eine Vasodilatation durch Erhöhung des cGMP bewirkt, was zur Hemmung des Calciumeintritts in die Zellen sowie zur Öffnung von Kaliumkanälen führt.
Im Herzgewebe bindet Adenosin an Typ-1 (A1)-Rezeptoren, die an Gi-Proteine gekoppelt sind., Die Aktivierung dieses Weges öffnet Kaliumkanäle, die die Zelle hyperpolarisieren. Die Aktivierung des Gi-Proteins nimmt auch cAMP ab, was die Calciumkanäle vom L-Typ und damit den Kalziumeintritt in die Zelle hemmt. In Herzschrittmacherzellen, die sich im Sinusknoten befinden, hemmt Adenosin, das über A1-Rezeptoren wirkt, den Schrittmacherstrom (If), der die Steigung der Phase 4 des Schrittmacheraktionspotentials verringert, wodurch seine spontane Zündrate verringert wird (negative Chronotropie)., Die Hemmung von Calciumkanälen vom L-Typ verringert auch die Leitungsgeschwindigkeit (negativer dromotroper Effekt), insbesondere an den atrioventrikulären (AV) Knoten. Schließlich hemmt Adenosin durch Einwirkung auf präsynaptische purinerge Rezeptoren, die sich an sympathischen Nervenenden befinden, die Freisetzung von Noradrenalin. In Bezug auf seine elektrischen Wirkungen im Herzen verringert Adenosin die Herzfrequenz und reduziert die Leitungsgeschwindigkeit, insbesondere am AV-Knoten, der einen atrioventrikulären Block erzeugen kann., Beachten Sie jedoch, dass die Herzfrequenz aufgrund von Barorezeptorreflexen, die durch systemische Vasodilatation und Hypotonie verursacht werden, zunimmt, wenn Adenosin in den Menschen infundiert wird.
Adenosin hat eine sehr kurze Halbwertszeit. Im menschlichen Blut beträgt seine Halbwertszeit weniger als 10 Sekunden. Es gibt zwei wichtige metabolische Schicksale für Adenosin.,
- Am wichtigsten ist, Adenosin wird schnell in rote Blutkörperchen (und andere Zelltypen) transportiert, wo es schnell durch Adenosindeaminase zu Inosin desaminiert wird, das weiter zu Hypoxanthin, Xanthin und Harnsäure abgebaut wird, die über die Nieren ausgeschieden wird. Adenosin Desamination tritt auch im Plasma, aber mit einer niedrigeren Rate als die, die innerhalb der Zellen auftritt. Dipyridamol ist ein vasodilatatorisches Medikament, das die Adenosinaufnahme durch Zellen blockiert und dadurch den Adenosinstoffwechsel reduziert., Ein wichtiger Mechanismus für die Dipyridamol-induzierte Vasodilatation ist daher die Potenzierung von extrazellulärem Adenosin.
- Adenosin kann durch Adenosinkinase beeinflusst und zu amphosphoryliert werden. Dieser Bergungsweg hilft, den Adeninnukleotidpool in Zellen aufrechtzuerhalten.
Therapeutische und diagnostische Anwendung und Begründung
Obwohl Adenosin ein starker Vasodilatator ist, insbesondere im Koronarkreislauf, wird es nicht als Vasodilatator zur Behandlung von Erkrankungen der Herzkranzgefäße verwendet., Der Grund dafür ist, dass es sehr kurz wirkt, auf die intravaskuläre Verabreichung beschränkt ist und im Herzen koronare Gefäßerkrankungen hervorrufen kann. Bei intravenöser Infusion kann es zu Hypotonie und atrioventrikulärer Blockade kommen.
Die einzigartigen vasodilatatorischen Eigenschaften von Adenosin werden jedoch in der Herzbildgebung während Stresstests verwendet, um die koronare fraktionierte Flussreserve (ein Maß für die Schwere der Koronarstenose) zu bestimmen und pulmonale vasodilatatorische Reaktionen bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie zu beurteilen.,
Die wichtigste therapeutische Anwendung von Adenosin ist als Antiarrhythmikum zur schnellen Behandlung supraventrikulärer Tachykardien. Seine Supression der atrioventrikulären Leitung macht es sehr nützlich bei der Behandlung von paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie, bei der der AV-Knoten Teil des Wiedereintrittswegs ist (wie beim Wolff-Parkinson-White-Syndrom). Für diese Indikationen wird Adenosin entweder als intravenöse Bolusinjektion oder als intravenöse Infusion verabreicht.
Adenosin ist nicht wirksam bei Vorhofflattern oder Vorhofflimmern.,
Die meisten Nebenwirkungen von Adenosin hängen mit seinen vasodilatatorischen Eigenschaften zusammen. Bei Patienten können Errötungen und Kopfschmerzen auftreten, die beide mit Vasodilatation zusammenhängen. Adenosin kann eine schnelle arterielle Hypotonie hervorrufen; Dies wird jedoch kurz nach dem Absetzen der Adenosininfusion umgekehrt. Die koronare Gefäßerkrankung ist bei einigen Patienten mit koronarer Herzkrankheit theoretisch besorgniserregend, obwohl keine klinischen Beweise für diese nachteilige Wirkung vorliegen. Methylxanthine wie Koffein und Theophyllin antagonisieren kompetitiv die Bindung von Adenosin an seinen purinergen Rezeptor., Schließlich kann Adenosin einen unerwünschten AV-Block erzeugen; Dies wird jedoch normalerweise schnell korrigiert, indem die Adenosinverabreichung gestoppt wird. Daher ist Adenosin bei Patienten mit vorbestehender AV-Blockade zweiten oder dritten Grades kontraindiziert.
Überarbeitet 09/07/12
