la tératologie est la science de l’étude et de l’investigation des malformations congénitales et de leurs étiologies. À la naissance, l’incidence des malformations congénitales s’élève à 2-3%, mais à l’issue de la première année néonatale, l’incidence atteint environ 5%.1 en cas d’exposition à un agent toxique, un embryon en développement présentera une réponse allant de nulle à sévère (c.-à-d. mort ou malformation)., Cette réponse à une dose donnée est parfois définie comme une gravité tératogène (ou toxique pour le développement) et dépend des conditions d’exposition.2 Les facteurs qui induisent les malformations congénitales sont appelés les « facteurs tératogènes »; ils comprennent les facteurs infectieux, physiques, chimiques, hormonaux et de santé maternelle.
agents tératogènes
agents infectieux
certaines infections pendant la grossesse sont tératogènes comme les infections virales (p. ex. rubéole, herpès simplex et cytomégalovirus), les infections spirochétales (p. ex. syphilis) et les infestations protozoaires (p. ex. toxoplasmose)., L’exposition à la grippe maternelle au premier trimestre est associée à un risque accru d’un certain nombre d’anomalies congénitales non chromosomiques, notamment des anomalies du tube neural, de l’hydrocéphalie, des anomalies cardiaques congénitales, une fente labiale, des anomalies du système digestif et des anomalies des membres.3
les agents Physiques
le Rayonnement est tératogène et son effet est cumulatif. La Commission internationale de radiologie recommande des tests de dépistage de la grossesse (sûrs et peu coûteux) à toutes les patientes en âge de procréer qui subiront une procédure radiologique., Le degré de rayonnement ionisant nécessaire à ces procédures est très proche du seuil de tératogénicité, en particulier au cours du premier trimestre lorsque les signes de grossesse ne se manifestent pas encore.4 Il existe une hypothèse de base selon laquelle la prédiction des risques liés à l’exposition humaine aux rayonnements est proportionnelle à la dose totale de rayonnement. Cependant, on s’inquiète de la faisabilité des limites de dose pour les personnes qui peuvent être génétiquement sujettes au cancer.5
agents chimiques
la prescription médicale et la consommation de médicaments en vente libre sont courantes et nécessaires pour de nombreuses femmes enceintes de nos jours., Le principal défi des médecins prescripteurs est « ces médicaments induiront-ils des effets tératogènes?” Une telle phobie de la drogue est apparue après l’éruption de la catastrophe de la tératogénicité de la thalidomide dans les années 1960; lorsque le médicament a été utilisé pour soulager les nausées matinales associées à la grossesse.6 la plupart des expositions aux médicaments pendant la grossesse ne comportent pas de risque accru de malformations congénitales. Des perceptions erronées de ces risques peuvent conduire à l’arrêt brutal du traitement et même à l’interruption d’une grossesse souhaitée par ailleurs.7 la dépression Maternelle a un effet significatif sur la perception du risque tératogène., Il limite la validité d’un processus de prise de décision vers la grossesse.8-12 il existe des preuves de l’association entre la littératie en santé et la perception du risque de médicaments tératogènes, les croyances sur les médicaments et l’observance ou la non-observance des médicaments prescrits pendant la grossesse. Il a été constaté que la littératie en santé était significativement associée aux comportements de santé maternelle concernant la non-observance des médicaments., Les cliniciens devraient consacrer un certain temps à s’enquérir de la capacité de leurs patientes à comprendre l’information, la perception et les croyances en matière de santé, afin de promouvoir l’observance des médicaments pendant la grossesse.13
Les protéines de transport placentaire sont impliquées dans la pharmacocinétique des médicaments et ont un effet sur le niveau de médicament et l’exposition fœtale aux médicaments. Il existe une association entre les polymorphismes de la glycoprotéine P et le risque de malformations congénitales fœtales induites par les médicaments pendant la grossesse.14 Six mécanismes tératogènes sous – jacents sont associés à l’utilisation de médicaments., Ils comprennent l’antagonisme des folates, la perturbation des cellules de la crête neurale, la perturbation endocrinienne, le stress oxydatif, la perturbation vasculaire et la tératogenèse spécifique médiée par des récepteurs ou des enzymes.15 Il existe de grandes preuves que la sensibilité individuelle aux médicaments tératogènes varie d’un individu à l’autre, même après des expositions identiques. L’un des facteurs qui peuvent expliquer ces variations individuelles est la composition génétique de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique des médicaments respectifs.,16,17
Les médicaments antiépileptiques (DEA) sont fréquemment utilisés pour traiter l’épilepsie, les maux de tête et les troubles psychiatriques chez les femmes en âge de procréer. Dans de nombreux cas, les cliniciens sont obligés d’arrêter ces médicaments ou de passer à une autre catégorie de médicaments. L’arrêt du DEA pendant la grossesse n’est pas conseillé en raison du risque de convulsions pouvant être mortelles pour la mère et le fœtus.18 le potentiel tératogène d’un DEA est déterminé à la fois par les attributs chimiques de la molécule médicamenteuse et par les attributs génétiques de l’hôte., Le système oxydase mixte hépatique et d’autres systèmes tels que l’époxyde hydrolase, la glutathion réductase et la superoxyde dismutase ainsi que les piégeurs de toxines sont des modificateurs importants qui réduisent le risque tératogène du médicament.19,20
L’exposition In utero à certains Dea peut entraîner des risques tératogènes cognitifs et comportementaux importants pour l’issue fœtale. Le Valproate induit évidemment un développement cognitif altéré et un taux de risque accru d’incidence de l’autisme., L’exposition à d’autres Dea comme la carbamazépine, la lamotrigine, le lévétiracétam ou la phénytoïne mono thérapie est mentionnée pour être associée à des résultats fœtaux cognitifs et comportementaux plus favorables que le valproate.21-23 tous les Dea d’ancienne génération sont considérés comme tératogènes. En Allemagne, une femme enceinte sur 200 (0,5%) reçoit un DEA pour épilepsie. Par conséquent, le risque de malformations congénitales majeures au cours du premier trimestre est deux à trois fois plus élevé que dans la population générale (2-3%).,24 plusieurs études ont rapporté que les effets tératogènes de la phénytoïne sodique (PTH) comprenaient des malformations des orteils et des doigts, des malformations rénales et Faciales ainsi que des défauts de fermeture du tube neural. L’administration de PTH dans un régime de concentration stricte a produit un taux plus faible de défauts de fermeture du tube neural que précédemment rapporté.25 L’acide valproïque (APV) est un anticonvulsivant et un stabilisateur de l’Humeur utilisé pour traiter l’épilepsie, le trouble bipolaire et la migraine. Il est connu pour induire la tératogénicité sous la forme d’anomalies du tube neural chez l’homme.26 Les effets tératogènes de L’APV pourraient impliquer une altération de l’expression des micro ARN.,27,28 diverses formes D’APV, et plus important encore, la nouvelle génération de DEA comme la lamotrigine, le topiramate et la gabapentine montrent des signaux pour une malformation congénitale de la mâchoire ou de la bouche.29
Il y a environ un demi-siècle, la thalidomide était largement prescrite aux femmes enceintes comme sédatif et anti-nauséabond, mais elle s’est avérée tératogène, provoquant de multiples malformations congénitales, en particulier des malformations des membres. La Thalidomide est toujours utilisée comme traitement puissant de la lèpre et du myélome multiple. Cependant, son utilisation clinique reste limitée en raison de ses propriétés tératogènes.,30,31 les mécanismes sous-jacents aux effets tératogènes de la thalidomide sont incertains. Des métabolites/analogues Anti-angiogéniques mais non anti-inflammatoires de la thalidomide ont été observés pour induire des anomalies embryo – membres de poussin.32
la moutarde au soufre (SM) a été utilisée comme agent toxique chimique pendant la Première Guerre mondiale et la guerre Irak-Iran au début des années 1980. Il a des effets locaux et systémiques qui dépendent des conditions environnementales, des organes exposés et de l’étendue et de la durée de l’exposition. C’est un agent alkylant puissant avec des effets mutagènes et cancérigènes connus., Les malformations craniofaciales et septales ainsi que les malformations des membres étaient les types les plus courants de malformations congénitales liées au SM. On a postulé que ces malformations étaient dues à une migration incontrôlée des cellules de la crête neurale.33
en Chine, Lignosus rhinocerus (champignon au lait de tigre) est un médicament traditionnel coûteux utilisé pour traiter le cancer du foie, l’hépatite chronique et les ulcères gastriques. En Malaisie, c’est le champignon médicinal le plus populaire utilisé par les communautés autochtones pour soulager la fièvre, la toux, l’asthme, le cancer, les intoxications alimentaires et comme tonique général., Ce champignon est cultivé dans le sud de la Chine, en Thaïlande, en Malaisie, en Indonésie, aux Philippines et en Papouasie-Nouvelle-Guinée. Le sclérote du champignon est la partie active à valeur médicinale. Chez le rat, les différentes concentrations orales testées de cette poudre sclérotique n’ont montré aucune génotoxicité comme on le pensait auparavant.34
l’acide rétinoïque (RA) ou rétinol est le métabolite actif de la vitamine A et est responsable de toute la bioactivité associée à cette vitamine. Il joue des rôles de signalisation essentiels dans l’embryogenèse des mammifères., Il est reconnu depuis longtemps que la surexposition à la vitamine A ou à la PR induit une tératogenèse généralisée chez les rongeurs et les humains.35 les enzymes cataboliques CYP26 de la PR préviennent les conséquences tératogènes causées par la distribution incontrôlée de la PR, en particulier sur les tissus sensibles à la PR comme les membres et les testicules.36
L’isotrétinoïne est un médicament oral très efficace pour le traitement de l’acné sévère. C’est le médicament tératogène le plus largement prescrit aux États-Unis et au Canada., En raison de ses effets indésirables et de la nécessité de son utilisation à long terme, la plupart des patients montrent une non-conformité et certains refusent de prendre le médicament.37
la méfloquine (MQ) est un médicament antipaludique efficace contre Plasmodium Falciparum. Il est sûr pendant les deuxième et troisième trimestres. Au début de la gestation chez les rats Wistar, MQ induit une extension minimale des ventricules cérébraux latéraux et du bassin rénal ainsi qu’une ossification retardée chez les fœtus. L’exposition prénatale au MQ en début de grossesse n’est considérée ni comme mortelle pour l’embryon ni comme tératogène.,38
Miltefosine un médicament utilisé dans le traitement de la leishmaniose viscérale mais son utilisation est entravée par son potentiel tératogénicité. La durée d’une contraception post-traitement adéquate chez les femmes après l’arrêt d’un traitement médicamenteux potentiellement tératogène fait l’objet de nombreux débats. Pour le régime de 28 jours de miltéfosine, la contraception post-traitement peut être étendue à 4 mois bien que des régimes plus courts de 2 mois puissent être adéquats.,39
Une étude menée aux États-Unis a quantifié les avantages (gains d’espérance de vie) et les risques (tératogénicité liée à l’éfavirenz) associés à l’utilisation de l’éfavirenz chez les femmes infectées par le VIH en âge de procréer. Il a été constaté que l’utilisation d’un traitement antirétroviral initial non basé sur l’éfavirenz peut réduire les gains d’espérance de vie dus au traitement antirétroviral et peut également prévenir les événements tératogènes.40
La Ritodrine est un médicament utilisé pour arrêter le travail prématuré, elle a déjà été retirée du marché américain. La nifédipine (Adalat) est utilisée pour gérer l’angine de poitrine, l’hypertension, le phénomène de Raynaud et le travail prématuré., Chacun de ces deux tocolytiques a été utilisé expérimentalement pour évaluer son potentiel tératogène chez l’embryon de grenouille. La nifédipine s’est révélée plus toxique et tératogène que la ritodrine. Cependant, l’association ritodrine+nifédipine a réduit les effets toxiques et tératogènes de la nifédipine seule sur les embryons.41
Les polluants tératogènes de l’environnement entraînent de graves malformations congénitales, mais les mécanismes biologiques sous-jacents de ces anomalies du développement restent flous., Un lien a été découvert entre une voie de réponse au stress environnemental et des gènes clés du développement au cours du développement craniofacial chez la souris.42 le Toluène est un solvant organique nécessaire à l’industrie. De nombreuses femmes en âge de procréer sont de plus en plus exposées au toluène en milieu professionnel (c.-à-d. expositions à long terme et à faible concentration) ou par inhalation abusive (p. ex. expositions épisodiques et frénétiques à des concentrations élevées). Abus l’exposition au toluène est mentionnée pour être plus tératogène, que l’exposition professionnelle régulière, sur le développement fœtal.,43
le Cadmium (Cd) est un polluant des métaux lourds et un tératogène. Chez un embryon de Poussin, la tératogénicité induite par le Cd était due à une altération du protoxyde d’azote endogène (NO), à une augmentation du stress oxydatif et à l’activation des voies apoptotiques. L’ajout supplémentaire de NO exogène avait aboli ces effets médiés par la Cd et protégé l’embryon en développement.44 la toxicité du polluant nonylphénol (NP), sur le crapaud commun D’Amérique du Sud Rhinella arenarum, a été signalée comme dépendant du stade (embryons ou larves) et du temps (aiguë, chronique à court terme ou chronique à long terme)., Ce travail expérimental a mis en évidence la pertinence d’allonger le temps d’exposition et de considérer le stade le plus sensible comme essentiel pour effectuer les bioessais pour les agents chimiques tératogènes.45
le kétoconazole (KT), en tant qu’agent antimycotique puissant, exerce ses effets thérapeutiques en interférant avec la biosynthèse des stéroïdes dans les parois fongiques. Il est rapporté embryotoxique et tératogène lorsqu’il est administré à fortes doses., Le traitement concomitant par supplémentation en prednisone a révélé une réduction de l’incidence des anomalies squelettiques crâniennes et appendiculaires induites par le KT ainsi que de la fente palatine chez le rat.46
L’alcool prénatal est considéré comme un agent tératogène.47 les facteurs Génétiques semblent influencer les troubles du spectre de l’alcoolisation fœtale chez les humains et les animaux.48-50 Micro ARN et leurs gènes cibles sont impliqués dans la pathogenèse du syndrome d’alcoolisation fœtale.51 certains facteurs de risque socio-comportementaux (p. ex. le faible statut socioéconomique) sont permissifs pour le syndrome d’alcoolisation fœtale (SAF)., Ces facteurs permissifs sont liés à des facteurs biologiques (p. ex. diminution du statut antioxydant) qui, associés à l’alcool, provoquent des malformations congénitales liées au SAF/ alcool (Arbd) chez les fœtus vulnérables.52 L’incidence élevée de malformations oculaires, produites par la consommation orale d’éthanol dans le modèle murin, sont d’excellents indices d’utilisation dans des expériences impliquant des facteurs administrés à l’embryon qui pourraient modifier la tératogénicité de l’éthanol.,53
la consommation maternelle de nicotine est tératogène, entraînant une augmentation de l’incidence du trouble d’hyperactivité de l’attention, du trouble dépressif majeur et de la toxicomanie chez les enfants et les adolescents exposés. Que ces syndromes soient causés par l’exposition à la nicotine (fumée) elle-même ou par des mécanismes génétiques et psychosociaux n’est pas encore complètement élucidé.54 études ont fourni une corrélation entre les effets tératogènes de l’alcool et du tabac et le risque d’atrésie anorectale. Des recherches animales ont suggéré que la caféine peut potentialiser la tératogénicité de ces agents.,55
l’abus de cocaïne réduit considérablement le poids fœtal, augmente le taux de malformation et augmente le taux de mortinatalité dû au décollement placentaire.56 le cocaéthylène ou l’éthylbenzoylecgonine se forme dans le foie lorsque la cocaïne et l’alcool sont ingérés simultanément; chacun est un stimulant puissant et un bloqueur de l’absorption de dopamine qui est plus toxique pour les cellules myocardiques que la cocaïne seule. Une bonne nutrition est très importante pour prévenir les anomalies congénitales et la mort fœtale.57
problèmes de santé maternelle
Les maladies maternelles comme le diabète sucré sont très préoccupantes pendant la grossesse., La tératogenèse est associée au diabète préexistant et gestationnel. Le risque d’anomalies congénitales augmente chez les descendants des femmes diabétiques obèses. L’utilisation de biguanides peut être associée à d’autres résultats périnataux indésirables. L’utilisation d’autres agents antihyperglycémiques oraux n’est pas recommandée pendant la grossesse. Une alimentation saine et un exercice régulier peuvent aider à optimiser le poids avant la grossesse et à réduire le risque d’anomalies congénitales., Les femmes atteintes de diabète sucré doivent assister à des conseils de pré-conception avec une équipe multidisciplinaire, optimiser la santé générale et le contrôle glycémique, et examiner les risques d’anomalies congénitales.58 les malformations cardiaques et du tube neural sont les malformations les plus courantes observées chez les fœtus de mères diabétiques pré-gestationnelles.59
Les femmes enceintes atteintes de sclérose en plaques (SEP) devraient examiner attentivement les risques et les avantages d’un traitement continu pour la santé de la mère et du fœtus., L’immunosuppresseur mitoxantrone et fingolimod sont tératogènes et ne doivent être prescrits qu’avec une contraception stricte et efficace. L’utilisation de l’acétate de Glatiramer (GA), de l’interféron bêta-1a (IFNß-1a) et du natalizumab n’a pas montré de malformations suggérant une tératogénicité.60
pour les femmes enceintes souffrant de polyarthrite rhumatoïde (PR), l’utilisation de médicaments à modulation immunitaire présente un faible risque, ce qui permet des résultats optimaux. Les AINS doivent être évités au troisième trimestre. Les corticostéroïdes à la dose efficace la plus faible peuvent être utilisés tout au long de la grossesse., Les agents antipaludiques, la sulfasalazine et l’azathioprine sont des options sûres dans cette condition. Le méthotrexate et le léflunomide sont contre-indiqués car ils sont tératogènes.61
il existe des preuves d’un risque légèrement accru de malformation congénitale chez les enfants nés de femmes asthmatiques, bien qu’il ne soit pas attribué aux médicaments contre l’asthme. Les médicaments couramment utilisés contre l’asthme sont généralement sans danger. Un risque tératogène modéré de cromones est rapporté.62 une dose Excessive de dexaméthasone (Dex) administrée à des souris gravides pendant les périodes de développement Palatin induit une forte incidence de fente palatine., La vitamine B12 préviendrait les effets tératogènes de Dex.63
