4.1.2 délétion génomique de L’Exon 3 dans le récepteur de L’Hormone de croissance (D3-GHR)
L’Exon 3 du GHR est flanqué de deux rétroéléments presque identiques composés de 251 PB, qui sont situés respectivement à 577 et 1821 pb de l’exon. Certains individus présentent une recombinaison homologue de ces deux rétroéléments, et produisent 2.,Suppression de 7-kb, donnant lieu à deux isoformes différentes du GHRGHR: le GHR pleine longueur, qui retient l’exon 3 (fl-GHR ou fl / fl), et le GHR exon-3-supprimé (D3-GHR), qui est soit homozygote (d3/d3) ou hétérozygote (fl/d3). La délétion de l’exon 3 produit un manque de résidus d’acides aminés 7-28 et la substitution d’acides aminés A6D près de L’extrémité N-terminale.73 ceci induit des changements conformationnels subtils dans le domaine extracellulaire, qui n’affectent pas l’affinité, la capacité de liaison ou l’internalisation des deux isoformes GHR, mais qui pourraient faciliter l’activation induite par ligand du GHR (Fig. 1).,73,80 environ 50% de la population occidentale est homozygote pour le FL-GHR, 30-40% est hétérozygote (fl-GHR/d3GHR) et 10-20% est homozygote pour la variante d3.73,80
Les études préliminaires n’ont pas considéré que cette suppression avait un impact significatif sur la fonction GHRs.81,82 cependant, des rapports ultérieurs ont démontré son association avec une transduction différentielle de GH.80
des études In vitro ont démontré comment l’activité transcriptionnelle des homo – et hétérodimères du D3-GHR est environ 30% plus élevée que celle des homodimères fl-GHR.,80 à cet égard, des études cliniques chez des enfants déficients en GH porteurs de la variante d3-GHR ont rapporté une meilleure réponse au traitement par la GH humaine recombinante.80,83 chez les adultes déficients en GH, cependant, certaines études, 84, 85 mais pas toutes, 86 ont démontré cette plus grande sensibilité au traitement de la GH chez les porteurs de D3-GHR.
Plusieurs études, principalement multicentriques, rétrospectives, et avec un nombre relativement faible de patients, ont abordé l’impact de l’allèle D3-GHR dans l’acromégalie.,87-96 Patients porteurs de la variante d3-GHR ont montré une relation étroite entre les concentrations sériques de GH et D’IGF-I; plus précisément, pour une concentration sérique D’IGF-I donnée, les niveaux de GH étaient plus faibles chez les porteurs de D3-GHR.87 de même, la présence de D3-GHR a été associée à une fréquence plus élevée de résultats divergents biochimiques, avec des niveaux élevés D’IGF-I, mais une GH normale, à la fois pendant le traitement par SSA et après une intervention chirurgicale. À cet égard, dans une série de 84 patients atteints d’acromégalie, 70% de ceux qui ont présenté des résultats divergents biochimiques étaient des porteurs d’allèles D3-GHR.,90 en outre, dans l’une des plus grandes séries de patients acromégaliques d’un seul centre,89 patients atteints d’hétérodimères d3/FL-GHR, et en particulier ceux atteints d’homodimères d3/D3-GHR, ont présenté une maladie plus active, un taux plus élevé de diabète sucré et une probabilité plus faible d’obtenir un contrôle biochimique adéquat De plus, les niveaux D’IGF-I étaient plus élevés chez les patients homo – et hétérozygotes pour d3-GHR, par rapport aux patients atteints de l’allèle fl-GHR., En outre, un contrôle biochimique insuffisant a été observé chez 54% des patients atteints de fl/FL-GHR, 55% de ceux atteints de d3/fl-GHR et 77% des patients homozygotes pour l’allèle d3-GHR. Cette étude a suggéré, en fait, que le meilleur prédicteur des niveaux élevés persistants D’IGF-I pendant ou après le traitement était la présence de l’allèle d3-GHR, avec des valeurs prédictives encore meilleures que les niveaux basaux de GH/IGF-I, l’âge, ou la taille de tumeur.89
le rôle potentiel du D3-GHR dans l’acromégalie et ses résultats ont été spécifiquement abordés dans plusieurs études bien connues.,89-91,94,97, 98 aucun d’entre eux n’a trouvé d’association significative entre la présence de cet allèle et les caractéristiques basales ou biochimiques, bien que des différences subtiles aient été trouvées concernant le poids, l’indice de masse corporelle et le pourcentage de macroadénomes chez deux d’entre eux.,91,94 en ce qui concerne l’influence potentielle de cette délétion d’exon dans le développement de comorbidités pendant le suivi à long terme, certaines études ont décrit une plus grande prévalence d’ostéoarthropathie, de fractures vertébrales, de dolicocolon et de polypes du côlon, ainsi qu’une plus grande probabilité de maintenir une tolérance normale au glucose, chez les porteurs de la variante d3-GHR.,92,93,97
en ce qui concerne la réponse au traitement par PEG, dans deux études,91,94 où les patients ont reçu PEG en monothérapie, les porteurs de l’allèle D3-GHR ont présenté une meilleure réponse: la normalisation IGF-I s’est produite plus tôt et la dose de PEG requise était inférieure de 21 à 27%. Pendant ce temps,dans l’étude multicentrique réalisée par notre groupe, 94 une analyse multivariée a montré que la présence de l’allèle D3-GHR et le sexe masculin étaient les deux seuls prédicteurs pertinents de la dose de PEG nécessaire pour atteindre la normalisation IGF-I (Tableau 1).,30,94 une autre étude multicentrique réalisée en Italie avec 127 patients acromégaliques (dont 49% étaient sous traitement combiné avec SSA + PEG), n’a trouvé aucune association entre la présence de l’allèle D3-GHR et la réponse au traitement par PEG, soit en monothérapie, soit en association avec SSA.,95 cependant, compte tenu de l’écart observé par rapport à L’équilibre de Hardy–Weinberg de la distribution du génotype d3-GHR dans leur étude, ainsi que dans les précédentes, ils ont suggéré une association de la variante d3-GHR avec un phénotype caractérisé par une résistance aux traitements traditionnels et des difficultés dans le contrôle de la maladie.95
le Tableau 1. Facteurs influençant les Doses de Pegvisomant.,IRES des doses de PEG plus élevées
abréviations: GH, hormone de croissance; IGF-I, facteur de croissance analogue à L’insuline; Peg, PEGVISOMANT; D3-GHR, récepteur de GH exon-3-supprimé; ghbp, protéine de liaison de L’hormone de croissance; SSA, analogues de la somatostatine.,
Adapté de Réf. .
pour résumer, la suppression de l’exon 3 du GHR chez les patients atteints d’acromégalie semble influencer le tableau clinique de la maladie, sa gravité et peut-être la réponse au PEG. À cet égard, le blocage du D3-GHR, qui est fonctionnellement plus actif, peut déterminer un effet plus important que le blocage du natif, fl/FL-GHR, qui présente une activité fonctionnelle inférieure., Les explications possibles pour les incohérences observées dans les résultats de différentes études peuvent concerner le fait que la délétion exon 3 du gène GHR a encore un impact limité en endocrinologie clinique99,ou parce que les études ont inclus un petit groupe hétérogène de patients acromégaliques. Dans tous les cas, des études portant spécifiquement sur l’importance et la pertinence clinique du D3-GHR dans l’acromégalie jugent nécessaire d’ouvrir une nouvelle porte pour les thérapies ciblées basées sur la pharmacogénomique, afin de personnaliser et d’individualiser la prise en charge de cette maladie rare.
