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ZOCOR (simvastatine) est un agent hypolipidémiant dérivé synthétiquement d’un produit de fermentation D’Aspergillus terreus.
après ingestion orale, ZOCOR, une lactone inactive, est hydrolysé sous la forme β-hydroxyacide correspondante. Il s’agit d’un métabolite principal et d’un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, l’enzyme qui catalyse une étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol., Les études cliniques montrent que ZOCOR est très efficace pour réduire le cholestérol plasmatique Total (Total-C), le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), Les triglycérides (TG) et le cholestérol des lipoprotéines de très basse densité (VLDL-C), et pour augmenter le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) dans les formes hétérozygotes familiales et non familiales d’hypercholestérolémie, et dans l’hyperlipidémie mixte lorsque l’élévation du taux de cholestérol était préoccupante et que le régime alimentaire seul était insuffisant. Les réponses marquées sont observées dans les 2 semaines, et les réponses thérapeutiques maximales se produisent dans les 4-6 semaines., La réponse est maintenue pendant la poursuite du traitement. Lorsque le traitement par ZOCOR est arrêté, le cholestérol et les lipides reviennent aux niveaux de prétraitement.
la forme active de la simvastatine est un inhibiteur spécifique de L’HMG-CoA réductase, l’enzyme qui catalyse la conversion de L’HMG-CoA en mévalonate. Étant donné que la conversion de L’HMG-CoA en mévalonate est une étape précoce de la voie biosynthétique du cholestérol, le traitement par ZOCOR ne devrait pas provoquer une accumulation de stérols potentiellement toxiques., En outre, le HMG-CoA est également métabolisé facilement en acétyl-CoA, qui participe à de nombreux processus biosynthétiques dans le corps.
dans les études animales, après administration orale, la simvastatine présentait une sélectivité élevée pour le foie, où elle atteignait des concentrations sensiblement plus élevées que dans les tissus non cibles. La simvastatine subit une extraction de premier passage étendue dans le foie, le principal site d’action, avec excrétion ultérieure du médicament dans la bile. L’exposition systémique de la forme active de la simvastatine chez l’homme s’est avérée inférieure à 5% de la dose orale., De ce nombre, 95% est lié aux protéines plasmatiques humaines.
dans L’étude Scandinave sur la survie à la simvastatine (4s), l’effet sur la mortalité totale du traitement par ZOCOR pour une médiane de 5,4 ans a été évalué chez 4 444 patients atteints de maladie coronarienne (CHD) et de C total initial 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). Dans cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, ZOCOR a réduit le risque de décès de 30%, de décès par maladie coronarienne de 42% et d’infarctus du myocarde non mortel vérifié à l’hôpital de 37%., ZOCOR a réduit le risque de subir des procédures de revascularisation myocardique (pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronaire transluminale percutanée) de 37%. Chez les patients atteints de diabète sucré, le risque d’un événement coronaire majeur a été réduit de 55%. En outre, ZOCOR a considérablement réduit de 28% le risque d’événements cérébrovasculaires mortels et non mortels (AVC et accidents ischémiques transitoires).,
dans L’étude Heart Protection (HPS), les effets du traitement par ZOCOR pendant une durée moyenne de 5 ans ont été évalués chez 20 536 patients, avec ou sans hyperlipidémie, qui présentaient un risque élevé de maladie coronarienne (CHD) en raison du diabète, d’antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’une autre maladie cérébrovasculaire, d’une maladie des vaisseaux périphériques ou D’une CHD. À l’inclusion, 33% présentaient des taux de LDL inférieurs à 116 mg/dL; 25% des taux se situaient entre 116 mg/dL et 135 mg/dL; et 42% des taux étaient supérieurs à 135 mg/dL.,
dans cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, Zocor 40 mg/jour par rapport au placebo a réduit le risque de mortalité totale de 13%, en raison d’une réduction des décès dus aux maladies coronariennes (18%). ZOCOR a également diminué de 27% le risque d’événements coronariens majeurs (un critère d’évaluation composite comprenant des décès non mortels D’im ou de CHD). ZOCOR a réduit le besoin de subir des procédures de revascularisation coronarienne (y compris le pontage aorto-coronarien ou l’angioplastie coronaire transluminale percutanée) et des procédures de revascularisation périphérique et autres non coronaires de 30% et 16%, respectivement., ZOCOR a réduit le risque d’accident vasculaire cérébral de 25%. En outre, ZOCOR a réduit le risque d’hospitalisation pour angine de poitrine de 17%. Les risques d’événements coronariens majeurs et d’événements vasculaires majeurs (un critère d’évaluation composite comprenant des événements coronariens majeurs, un accident vasculaire cérébral ou des procédures de revascularisation) ont été réduits d’environ 25% chez les patients atteints ou non de cardiopathie coronarienne, y compris les diabétiques et les patients atteints d’une maladie périphérique ou cérébrovasculaire., En outre, dans le sous-groupe de patients diabétiques, ZOCOR a réduit de 21% le risque de développer des complications macrovasculaires, y compris des procédures de revascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie), des amputations des membres inférieurs ou des ulcères de jambe. Les réductions de risque produites par ZOCOR dans les événements vasculaires majeurs et les événements coronariens majeurs étaient évidentes et constantes indépendamment de l’âge du patient, du sexe, du taux initial de LDL-C, de HDL-C, de TG, d’apolipoprotéine A-I ou d’apolipoprotéine B, de la présence ou de l’absence d’hypertension, des taux de créatinine jusqu’à la limite d’entrée de 2.,3 mg / dL, présence ou absence de médicaments cardiovasculaires de base (aspirine, bêta-bloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou inhibiteurs des canaux calciques), état tabagique, consommation d’alcool ou obésité. À 5 ans, 32% des patients du groupe placebo prenaient une statine (en dehors du protocole d’étude), de sorte que les réductions de risque observées sous-estiment l’effet réel de la simvastatine.,
dans une étude clinique multicentrique contrôlée contre placebo chez 404 patients utilisant une angiographie coronaire quantitative, ZOCOR a ralenti la progression de l’athérosclérose coronarienne et réduit le développement de nouvelles lésions et de nouvelles occlusions totales, tandis que les lésions athérosclérotiques coronaires se sont régulièrement aggravées en quatre ans chez les patients recevant des soins standard.,
des analyses de sous-groupes de 2 études comprenant un total de 147 patients atteints d’hypertriglycéridémie (hyperlipidémie de type Fredrickson IV) ont démontré que ZOCOR à des doses de 20 à 80 mg/jour réduisait la TG de 21 à 39% (placebo: 11 à 13%), le LDL-C de 23 à 35% (placebo:+1 à +3%), Le non-HDL-C de 26 à 43% (placebo: 1 à 3%) et augmentait le HDL-C de 9 à 14% (placebo: 3%).,
dans une autre analyse de sous-groupe de 7 patients atteints de dysbétalipoprotéinémie (hyperlipidémie de type III de Fredrickson), ZOCOR à une dose de 80 mg/jour a réduit le LDL-C, y compris les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) de 51% (placebo: 8%) et le VLDL-C + IDL de 60% (placebo: 4%).
pharmacologie: pharmacodynamique: ZOCOR est un inhibiteur spécifique de l’HMG-CoA réductase, l’enzyme qui catalyse la conversion de L’HMG-CoA en mévalonate. Cependant, aux doses thérapeutiques, l’enzyme n’est pas complètement bloquée, ce qui permet aux quantités biologiquement nécessaires de mévalonate d’être disponibles., Étant donné que la conversion de L’HMG-CoA en mévalonate est une étape précoce de la voie biosynthétique du cholestérol, le traitement par ZOCOR ne devrait pas provoquer une accumulation de stérols potentiellement toxiques. En outre, le HMG-CoA est facilement métabolisé en acétyl-CoA, qui participe à de nombreux processus biosynthétiques dans le corps.
bien que le cholestérol soit le précurseur de toutes les hormones stéroïdes, il n’a pas été démontré que la simvastatine ait un effet clinique sur la stéroïdogenèse., La simvastatine n’a provoqué aucune augmentation de la lithogénicité biliaire et, par conséquent, ne devrait pas augmenter l’incidence des calculs biliaires.
études cliniques: il a été démontré que ZOCOR réduit les concentrations normales et élevées de LDL-C. Le LDL est formé à partir de VLDL et est catabolisé principalement par le récepteur LDL à haute affinité. Le mécanisme de l’effet abaisseur de LDL-C de ZOCOR peut impliquer la réduction de la concentration de VLDL-cholestérol et l’induction du récepteur de LDL, menant à la production réduite et au catabolisme accru de LDL-C. l’Apo B diminue également sensiblement pendant le traitement avec ZOCOR., Étant donné que chaque particule de LDL contient une molécule d’apo B et que peu d’apo B se trouve dans d’autres lipoprotéines, cela suggère fortement que ZOCOR ne provoque pas simplement la perte de cholestérol à partir de LDL, mais réduit également la concentration de particules de LDL en circulation. De plus, ZOCOR augmente le HDL-C et réduit la TG plasmatique. À la suite de ces changements, les rapports de Total-C à HDL-C et de LDL-C à HDL-C sont réduits.
L’implication du LDL – C dans l’athérogenèse a été bien documentée dans des études cliniques et pathologiques, ainsi que dans de nombreuses expériences sur des animaux., Des études épidémiologiques ont établi que le C-total élevé, le C-LDL et l’apo B sont des facteurs de risque de maladie coronarienne, tandis que le C-HDL élevé et l’apo A-I sont associés à une diminution du risque.
chez 4S, L’effet du traitement par ZOCOR sur la mortalité totale a été évalué chez 4 444 patients atteints de maladie coronarienne et présentant un taux de cholestérol total initial de 212 à 309 mg/dL (5,5 à 8,0 mmol/L)., Dans cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, les patients souffrant d’angine de poitrine ou d’un infarctus du myocarde antérieur (im) ont été traités avec un régime alimentaire, des soins standard et soit ZOCOR 20-40 mg par jour (n=2 221) ou un placebo (n=2 223) pendant une durée médiane de 5,4 ans. Au cours de L’étude, le traitement par ZOCOR a entraîné des réductions moyennes de total-C, de LDL-C et de TG de 25%, 35% et 10%, respectivement, et une augmentation moyenne de HDL-C de 8%. ZOCOR a réduit le risque de décès (Figure 1) de 30%, p=0,0003 (182 décès dans le groupe ZOCOR vs 256 décès dans le groupe placebo)., Le risque de décès par maladie coronarienne a été réduit de 42%, p=0,00001 (111 vs 189). ZOCOR a également diminué de 34% le risque d’avoir des événements coronariens majeurs (décès par CHD plus im non mortel vérifié à l’hôpital et silencieux) (Figure 2), p<0,00001 (431 patients vs 622 patients ayant un ou plusieurs événements). Le risque d’avoir un IM non mortel vérifié à l’hôpital a été réduit de 37%. ZOCOR a réduit le risque de subir des procédures de revascularisation myocardique (pontage coronarien ou angioplastie coronaire transluminale percutanée) de 37%, p<0.,00001 (252 patients vs 383 patients). En outre, ZOCOR a réduit significativement le risque d’événements cérébrovasculaires mortels et non mortels (AVC et accidents ischémiques transitoires) de 28% (p=0,033, 75 patients vs 102 patients). Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes dans la mortalité non cardiovasculaire.
ZOCOR a réduit le risque d’événements coronariens majeurs dans une mesure similaire dans la gamme des niveaux totaux de base et de LDL-C., Le risque de décès chez les patients ≥60 ans a été diminué de 27% et chez les patients <60 ans de 37% (p<0,01 dans les deux groupes d’âge). Comme il n’y a eu que 53 décès de femmes, L’effet de ZOCOR sur la mortalité chez les femmes n’a pas pu être évalué de manière adéquate. Cependant, ZOCOR a diminué le risque d’avoir des événements coronaires majeurs de 34% (p=0,012, 60 femmes vs 91 femmes ayant un ou plusieurs événements). Chez les patients atteints de diabète sucré, le risque d’événements coronaires majeurs a été réduit de 55%, p=0,002 (24 patients contre 44 patients). (Voir la Figure 1 et la Figure 2.,)
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risque élevé de maladie coronarienne (CHD) ou de maladie coronarienne existante: dans les SPH, les effets du traitement par ZOCOR ont été évalués chez 20 536 patients, avec ou sans hyperlipidémie, risque élevé d’événements de maladie coronarienne (CHD) en raison du diabète, des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’une autre maladie cérébrovasculaire, d’une maladie des vaisseaux périphériques ou d’une CHD., Dans cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, 10 269 patients ont été traités par ZOCOR 40 mg/jour et 10 267 patients ont été traités par placebo pendant une durée moyenne de 5 ans. À l’inclusion, 6 793 patients (33%) présentaient des taux de LDL-C inférieurs à 116 mg/dL; 5 063 patients (25%) présentaient des taux compris entre 116 mg/dL et 135 mg/dL; et 8 680 patients (42%) présentaient des taux supérieurs à 135 mg/dL.
Le traitement par ZOCOR à 40 mg/jour par rapport au placebo a réduit le risque de mortalité totale de 13 % (p=0,0003) en raison d’une réduction de 18% des décès dus aux maladies coronariennes (p=0,0005)., ZOCOR a également diminué de 27% le risque d’événements coronariens majeurs (critère d’évaluation composite comprenant le décès non mortel de L’im ou de L’ICD) (p<0,0001). ZOCOR a réduit de 30% (p<0,0001) et de 16% (P=0,006) le besoin de subir des procédures de revascularisation coronarienne (y compris un pontage coronarien ou une angioplastie coronaire transluminale percutanée) et d’autres procédures de revascularisation périphérique et non coronaire. ZOCOR a réduit le risque d’accident vasculaire cérébral de 25% (p<0.,0001), attribuable à une réduction de 30% de l’AVC ischémique (p<0,00001). En outre, ZOCOR a réduit de 17% le risque d’hospitalisation pour angine de poitrine (p<0,00001). Les risques d’événements coronariens majeurs et d’événements vasculaires majeurs (un critère d’évaluation composite comprenant des événements coronariens majeurs, un accident vasculaire cérébral ou des procédures de revascularisation) ont été réduits d’environ 25% chez les patients atteints ou non de cardiopathie coronarienne, y compris les diabétiques et les patients atteints d’une maladie périphérique ou cérébrovasculaire., En outre, dans le sous-groupe de patients diabétiques, ZOCOR a réduit de 21% le risque de développer des complications macrovasculaires, y compris des procédures de revascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie), des amputations des membres inférieurs ou des ulcères de jambe (p=0,0293). Les réductions de risque produites par ZOCOR dans les événements vasculaires majeurs et les événements coronariens majeurs étaient évidentes et constantes indépendamment de l’âge du patient, du sexe, du taux initial de LDL-C, de HDL-C, de TG, d’apolipoprotéine A-I ou d’apolipoprotéine B, de la présence ou de l’absence d’hypertension, des taux de créatinine jusqu’à la limite d’entrée de 2.,3 mg / dL, présence ou absence de médicaments cardiovasculaires de base (aspirine, bêta-bloquants, inhibiteurs de l’ECA ou inhibiteurs calciques), état de tabagisme, consommation d’alcool ou obésité. À 5 ans, 32% des patients du groupe placebo prenaient une statine (en dehors du protocole d’étude), de sorte que les réductions de risque observées sous-estiment l’effet réel de la simvastatine.
Dans L’étude multicentrique Anti-athérome, L’effet du traitement par ZOCOR sur l’athérosclérose coronarienne a été évalué par angiographie coronaire quantitative chez les hommes et les femmes hypercholestérolémiques atteints de maladie coronarienne., Dans cet essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé, 404 patients avec des valeurs de cholestérol total de 212 à 308 mg/dL (5,5 à 8,0 mmol/L) et une valeur moyenne de LDL de base de 170 mg/dL (4,4 mmol/L) ont été traités avec des mesures conventionnelles et avec ZOCOR 20 mg/jour ou un placebo. Les angiogrammes ont été évalués à l’inclusion, deux et quatre ans. Au total, 347 patients ont subi une angiographie initiale et au moins une angiographie de suivi. Chez les patients ayant reçu un placebo, les lésions athérosclérotiques coronaires se sont aggravées de manière quasi linéaire., En revanche, ZOCOR a significativement ralenti la progression des lésions mesurées dans l’angiogramme final par la variation moyenne par patient des diamètres minimum (p=0,005) et moyen (p=0,026) de la lumière (paramètres co-primaires, indiquant une maladie focale et diffuse, respectivement), ainsi que du pourcentage de sténose de diamètre (p=0,003). ZOCOR a également diminué de manière significative la proportion de patients présentant de nouvelles lésions (13% Zocor vs 24% placebo, p=0,009) et de nouvelles occlusions totales (5% vs 11%, p=0,04)., La variation moyenne par patient des diamètres de lumière moyenne et minimale calculée en comparant les angiogrammes dans le sous-ensemble de 274 patients qui avaient des projections angiographiques appariées à l’inclusion, deux et quatre ans est présentée comme suit (Figures 3 et 4). (Voir les Figures 3 et 4.)
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les résultats de 3 études distinctes illustrant la dose-réponse à la simvastatine chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primaire sont présentés dans le tableau suivant: (Voir tableau.,
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Dans L’étude Comparative de la Dose supérieure, un tiers des patients ont obtenu une réduction du LDL-C de 53% ou plus à la dose de 80 mg. La réduction en pourcentage du LDL-C était essentiellement indépendante du niveau de référence. En revanche, le pourcentage de réduction des triglycérides était lié au niveau initial de TG. Sur les 664 patients randomisés à 80 mg, 475 patients présentant une TG plasmatique ≤ 2,25 mmol/L (200 mg/dL) ont présenté une réduction médiane de la Tg de 21%, tandis que chez 189 patients présentant une hypertriglycéridémie (> 2.,25 mmol/L), La réduction médiane de la TG était de 36%. Dans ces études, les patients avec TG > 4,0 mmol/l (350 mg/dL) ont été exclus.
dans L’étude multicentrique D’hyperlipidémie combinée randomisée, croisée à 3 périodes, 130 patients atteints d’hyperlipidémie combinée (LDL-C>130 mg/dL et TG: 300-700 mg/dL) ont été traités par placebo, ZOCOR 40 et 80 mg/jour pendant 6 semaines., De manière dose-dépendante, ZOCOR 40 et 80 mg / jour, respectivement, ont diminué le LDL-C moyen de 29 et 36% (placebo: 2%) et les niveaux médians de TG de 28 et 33% (placebo: 4%), et augmenté le HDL-C moyen de 13 et 16% (placebo: 3%) et l’apolipoprotéine A-I de 8 et 11% (placebo: 4%).
dans une étude clinique contrôlée, 12 patients âgés de 15 à 39 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote ont reçu de la simvastatine 40 mg/jour en une seule dose ou en 3 doses fractionnées, ou 80 mg/jour en 3 doses fractionnées. Les réductions moyennes de LDL-C pour les doses de 40 mg et 80 mg étaient respectivement de 14% et 25%., Un patient dont la fonction du récepteur du LDL-C était absente avait une réduction du LDL-C de 41% avec la dose de 80 mg.
études cliniques chez des patients pédiatriques (10-17 ans): dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo, 175 patients (99 adolescents et 76 filles post-ménarchales) âgés de 10-17 ans (âge moyen 14,1 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (heFH) ont été randomisés en simvastatine ou en placebo pendant 24 semaines (étude de base). L’Inclusion dans l’étude nécessitait un taux de LDL-C initial compris entre 160 et 400 mg/dL et au moins un parent ayant un taux de LDL-C >189 mg/dL., La posologie de simvastatine (une fois par jour le soir) était de 10 mg pendant les 8 premières semaines, de 20 mg pendant les 8 secondes semaines et de 40 mg par la suite. Dans une prolongation de 24 semaines, 144 patients ont choisi de poursuivre le traitement et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo.
ZOCOR a significativement diminué les concentrations plasmatiques de C-total, de LDL-C, de TG et D’Apo B. Les résultats de l’extension à 48 semaines étaient comparables à ceux observés dans l’étude de base.
Après 24 semaines de traitement, la valeur moyenne de LDL-C obtenue était de 124,9 mg/dL (intervalle: 64,0-289,0 mg/dL) dans le groupe ZOCOR 40 mg par rapport à 207,8 mg/dl (intervalle: 128,0-334.,0 mg / dL) dans le groupe placebo.
ZOCOR a diminué le total-C moyen de référence de 26,5% (placebo: augmentation de 1,6% par rapport au début), le LDL – C de 36,8% (placebo: augmentation de 1,1% par rapport au début), la TG médiane de 7,9% (placebo: 3,2%) et les taux moyens D’Apo B de 32,4% (placebo: 0,5%) et l’augmentation du HDL-C moyen de 8,3% (placebo: 3,6%).
la sécurité et l’efficacité des doses supérieures à 40 mg par jour n’ont pas été étudiées chez les enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L’efficacité à long terme du traitement par la simvastatine dans l’enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie.,
pharmacocinétique: la simvastatine est une lactone inactive qui est facilement hydrolysée in vivo en β-hydroxyacide correspondant, L-654,969, un inhibiteur puissant de L’HMG-CoA réductase. L’Inhibition de L’HMG-CoA réductase est à la base d’un dosage dans les études pharmacocinétiques des métabolites β-hydroxyacides (inhibiteurs actifs) et, après hydrolyse de la base, des inhibiteurs actifs plus latents (inhibiteurs totaux). Les deux sont mesurés dans le plasma après administration de simvastatine.,
dans une étude de disposition avec de la simvastatine marquée au 14C, 100 mg (20 µCi) de médicament ont été administrés sous forme de gélules (5 x 20 mg) et du sang, de l’urine et des fèces ont été prélevés. Treize pour cent de la radioactivité a été récupérée dans l’urine et 60% dans les fèces. Ce dernier représente les équivalents de médicaments absorbés excrétés dans la bile ainsi que les médicaments non absorbés. Moins de 0,5% de la dose a été retrouvée dans l’urine sous forme d’inhibiteurs de L’HMG-CoA réductase., Dans le plasma, les inhibiteurs représentent 14% et 28% (inhibiteurs actifs et totaux) de l’ASC de la radioactivité totale, ce qui indique que la majorité des espèces chimiques présentes étaient des inhibiteurs inactifs ou faibles.
la simvastatine et la L-654 969 sont liées aux protéines plasmatiques humaines (95%). Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont L-654,969 et quatre métabolites actifs supplémentaires. La disponibilité de L-654,969 dans la circulation systémique après une dose orale de simvastatine a été estimée à l’aide d’une i. v., dose de référence de l-654,969; la valeur a été trouvée inférieure à 5% de la dose. Par analogie avec le modèle du chien, la simvastatine est bien absorbée et subit une extraction de premier passage étendue dans le foie, le principal site d’action, avec excrétion ultérieure d’équivalents médicamenteux dans la bile. Par conséquent, la disponibilité du médicament actif à la circulation générale est faible.
dans les études de dose-proportionnalité utilisant des doses de simvastatine de 5, 10, 20, 60, 90 et 120 mg, il n’y avait pas d’écart substantiel par rapport à la linéarité de L’ASC des inhibiteurs dans la circulation générale avec une augmentation de la dose., Par rapport à l’état de jeûne, le profil plasmatique des inhibiteurs n’a pas été affecté lorsque la simvastatine a été administrée immédiatement avant un repas d’essai.
La pharmacocinétique des doses uniques et multiples de simvastatine a montré qu’aucune accumulation de médicament ne s’est produite après des doses multiples. Dans toutes les études pharmacocinétiques mentionnées précédemment, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs a été observée 1,3 à 2,4 heures après la dose.,
dans une étude chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), Les concentrations plasmatiques d’inhibiteurs totaux après une dose unique d’un inhibiteur de la HMG-CoA réductase apparenté étaient environ deux fois plus élevées que chez des volontaires sains.
dans une étude portant sur 12 volontaires sains, la simvastatine à la dose maximale de 80 mg n’a eu aucun effet sur le métabolisme des substrats de la sonde CYP3A4, le midazolam et l’érythromycine., Ceci indique que la simvastatine n’est pas un inhibiteur du CYP3A4 et, par conséquent, ne devrait pas affecter les taux plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4.
bien que le mécanisme ne soit pas entièrement compris, il a été démontré que la cyclosporine augmente l’ASC des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. L’augmentation de l’ASC de l’acide simvastatine est vraisemblablement due, en partie, à l’inhibition du CYP3A4 et/ou de L’OATP1B1. (Voir contre-indications.)
dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante de diltiazem a provoqué une augmentation de 2,7 fois l’exposition à l’acide simvastatine, probablement due à l’inhibition du CYP3A4., (voir myopathie / rhabdomyolyse sous précautions).
dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante d’amlodipine a provoqué une augmentation de 1,6 fois l’exposition à l’acide simvastatine (voir myopathie/rhabdomyolyse sous précautions).
dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante d’une dose unique de niacine à libération prolongée de 2 g et de 20 mg de simvastatine a entraîné une légère augmentation de l’ASC de la simvastatine et de l’acide simvastatine et de la Cmax des concentrations plasmatiques de l’acide simvastatine. (voir myopathie / rhabdomyolyse sous précautions).,
Les voies spécifiques du métabolisme de l’acide fusidique dans le foie ne sont pas connues, cependant, l’interaction entre l’acide fusidique et les inhibiteurs de L’HMG-CoA réductase qui sont métabolisés par le CYP3A4 peut être suspectée. (voir myopathie / rhabdomyolyse sous précautions).
le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés d’activité inhibitrice de L’HMG-CoA réductase dans le plasma. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter les taux plasmatiques d’activité inhibitrice de L’HMG-CoA réductase et augmenter le risque de myopathie (voir contre-indications, myopathie/rhabdomyolyse sous précautions et INTERACTIONS).