Algemene farmacologie
Adenosine is een natuurlijk voorkomend purinenucleoside dat ontstaat door de afbraak van adenosinetrifosfaat (ATP). ATP is de primaire energiebron in cellen voor transportsystemen en vele enzymen. De meeste ATP wordt gehydrolyseerd aan ADP, die verder kan worden gedefosforyleerd aan AMP. De meeste ADP en AMP die zich in de cel vormen worden in de mitochondriën gerefosforyleerd door enzymatische reacties die zuurstof vereisen. Als er grote hoeveelheden ATP gehydrolyseerd zijn, en vooral als er onvoldoende zuurstof beschikbaar is (d.w.z.,, hypoxia), dan kan wat AMP verder worden gedefosforyleerd aan adenosine door het celmembraan geassocieerd enzym, 5′-nucleotidase.
Adenosine kan zich binden aan purinerge receptoren in verschillende celtypen waar het een aantal verschillende fysiologische acties kan veroorzaken. Een belangrijke actie is vasculaire gladde spierontspanning, wat leidt tot vaatverwijding. Dit is een bijzonder belangrijk mechanisme voor het afstemmen van coronaire bloedstroom aan de metabolische behoeften van het hart., In coronaire vasculaire gladde spieren, bindt adenosine aan adenosine type 2A (A2A) receptoren, die aan de Gs-proteã ne worden gekoppeld. De activering van deze g-proteã ne bevordert adenylylcyclase( AC in figuur), verhoogt cAMP en veroorzaakt eiwitkinaseactivering. Dit stimuleert KATP kanalen, die hyperpolariseert de gladde spier, waardoor ontspanning. Verhoogde cAMP veroorzaakt ook gladde spierontspanning door myosin licht kettingkinase te remmen, wat leidt tot verminderde myosin phosphorylation en een afname van contractiele kracht., Er is ook bewijs dat adenosine calciuminvoer in de cel via L-type calciumkanalen remt. Aangezien calcium gladde spiercontractie reguleert, veroorzaakt verminderde intracellulaire calcium ontspanning. In sommige typen bloedvaten is er bewijs dat adenosine vasodilatatie veroorzaakt door verhogingen van cGMP, wat leidt tot remming van calciuminvoer in de cellen en opening van kaliumkanalen.
in hartweefsel bindt adenosine aan type 1 (A1) receptoren, die gekoppeld zijn aan Gi-eiwitten., De activering van deze weg opent kaliumkanalen, die de cel hyperpolariseert. De activering van het GI-eiwit vermindert ook cAMP, dat L-type calciumkanalen en daarom calciumingang in de cel remt. In cardiale pacemakercellen in de sinoatriale knoop, remt adenosine die door A1 receptoren werkt de pacemakerstroom (If), die de helling van Fase 4 van de pacemakeractiepotentiaal vermindert waardoor zijn spontane ontstekingssnelheid (negatieve chronotropie) afneemt., Remming van L-type calciumkanalen vermindert ook de geleidingssnelheid (negatief dromotropisch effect), vooral bij de atrioventriculaire (AV) knooppunten. Tot slot remt adenosine door in te werken op presynaptische purinerge receptoren op sympathische zenuwuiteinden de afgifte van noradrenaline. In termen van zijn elektrische effecten in het hart, verlaagt adenosine harttarief en vermindert geleidingssnelheid, vooral bij de AV-knoop, die atrioventriculair blok kan produceren., Merk echter op dat wanneer adenosine in mensen wordt toegediend, de hartslag toeneemt als gevolg van baroreceptorreflexen veroorzaakt door systemische vasodilatatie en hypotensie.
Adenosine heeft een zeer korte halfwaardetijd. In menselijk bloed is de halfwaardetijd minder dan 10 Seconden. Er zijn twee belangrijke metabolische fates voor adenosine.,
- het belangrijkste is dat adenosine snel wordt getransporteerd naar rode bloedcellen (en andere celtypen) waar het snel wordt gedeamineerd door adenosine-deaminase tot inosine, dat verder wordt afgebroken tot hypoxanthine, xanthine en urinezuur, dat door de nieren wordt uitgescheiden. Adenosine deaminatie komt ook in het plasma voor, maar met een lager tarief dan dat wat binnen cellen voorkomt. Dipyridamole is een vasodilatordrug die adenosine opname door cellen blokkeert, waardoor het metabolisme van adenosine wordt verminderd., Daarom is een belangrijk mechanisme voor dipyridamol-geïnduceerde vasodilatatie de potentiëring van extracellulaire adenosine.
- Adenosine kan worden beïnvloed door adenosinekinase en geherfosforyleerd tot AMP. Deze bergingsweg helpt de adeninenucleotidepool in cellen te handhaven.
therapeutisch en diagnostisch gebruik en motivering
hoewel adenosine een krachtige vaatverwijder is, vooral in de coronaire circulatie, wordt het niet gebruikt als vaatverwijder voor de behandeling van coronaire hartziekte., De reden is dat het zeer kortwerkend is, beperkt tot intravasculaire toediening, en in het hart kan het coronaire vasculaire stelen produceren. Wanneer toegediend via intraveneuze infusie, kan het hypotensie en atrioventriculair blok veroorzaken.
Adenosine ‘ s unieke vasodilaterende eigenschappen worden echter gebruikt bij cardiale beeldvorming tijdens stresstests, om de coronaire fractionele flow reserve (een maat voor de ernst van coronaire stenose) te bepalen, en om pulmonale vasodilaterende responsen te beoordelen bij patiënten met pulmonale hypertensie.,
het belangrijkste therapeutisch gebruik van adenosine is als een antiaritmisch geneesmiddel voor de snelle behandeling van supraventriculaire tachycardie. De supressie van atrioventriculaire geleiding maakt het zeer nuttig bij de behandeling van paroxysmale supraventriculaire tachycardie waarbij de AV-knoop deel uitmaakt van de terugkeerroute (zoals in Wolff-Parkinson-White syndroom). Voor deze indicaties wordt adenosine toegediend als intraveneuze bolusinjectie of als intraveneuze infusie.
Adenosine is niet effectief voor atriumflutter of fibrilleren.,
De meeste bijwerkingen van adenosine zijn gerelateerd aan de vaatverwijdende eigenschappen. Patiënten kunnen flushing en hoofdpijn ervaren, die beide gerelateerd zijn aan vasodilatatie. Adenosine kan snelle slagaderlijke hypotensie veroorzaken; nochtans, wordt dit omgekeerd kort na het stoppen van de infusie van adenosine. Coronaire vasculaire steal is een theoretisch probleem bij sommige patiënten met coronaire hartziekte, hoewel er geen klinisch bewijs is dat deze bijwerking ondersteunt. Methylxanthines zoals cafeïne en theophylline antagoneren competitief de binding van adenosine bij zijn purinerge receptor., Tot slot kan adenosine ongewenst AV-blok veroorzaken; nochtans, wordt dit gewoonlijk snel gecorrigeerd door adenosinetoediening te stoppen. Daarom is adenosine gecontra-indiceerd bij patiënten met een reeds bestaand tweede-of derdegraads AV-blok.
herzien 09/07/12
