Teratologia é a ciência de estudar e investigar os defeitos de nascença e suas etiologias. À nascença, a incidência de malformações congénitas ascende a 2-3%, no entanto, pelo decorrer do primeiro ano neonatal, a incidência aumenta para cerca de 5%.1 Sobre a exposição a um agente tóxico, um embrião em desenvolvimento exibirá uma resposta que varia de nenhum a grave (ou seja, morte ou malformação)., Esta resposta numa dada dosagem é por vezes definida como a gravidade teratogénica (ou tóxica para o desenvolvimento) e depende das condições de exposição.2 Os factores que induzem malformações congénitas são denominados “factores teratogénicos”; incluem factores infecciosos, físicos, químicos, hormonais e de saúde materna.algumas infecções durante a gravidez são teratogénicas como infecções virais (por ex. rubéola, herpes simplex e citomegalovírus), infecções espiroquetais (por ex. sífilis) e infestações por protozoários (por ex. toxoplasmose)., No primeiro trimestre, a exposição materna à gripe está associada a um risco aumentado de uma série de anomalias congénitas não cromossómicas, incluindo defeitos do tubo neural, hidrocefalia, anomalias cardíacas congénitas, lábio leporino, anomalias do sistema digestivo e defeitos dos membros.A radiação é teratogénica e o seu efeito é cumulativo. A Comissão Internacional de Radiologia recomenda testes de rastreio de gravidez (seguros e de baixo custo) para todas as pacientes em idade fértil que serão submetidas a um procedimento radiológico., O grau de radiação ionizante necessário para estes procedimentos está muito próximo do limiar de teratogenicidade, especialmente no primeiro trimestre, quando os sinais de gravidez ainda não são manifestos.4 Existe um pressuposto básico de que a previsão de risco para a exposição à radiação humana é proporcional à dose total de radiação. No entanto, há alguma preocupação quanto à viabilidade de limites de dose para pessoas que possam ser geneticamente propensas ao cancro.Os agentes químicos, a prescrição médica e o consumo de drogas de venda livre são comuns e necessários para muitas mulheres grávidas nos dias de hoje., O principal desafio dos médicos receitadores é ” Será que estes medicamentos induzem efeitos teratogênicos?”Tal fobia a drogas surgiu após a erupção do desastre de teratogenicidade da talidomida em 1960; quando a droga foi usada para aliviar a doença matinal associada à gravidez.A maioria das exposições à medicação durante a gravidez não acarreta um risco aumentado de malformações congénitas. A percepção errada destes riscos pode levar a uma interrupção abrupta da terapêutica e até à interrupção de uma gravidez desejada de outra forma.A depressão materna tem um efeito significativo na percepção do risco teratogénico., Limita a validade de um processo de tomada de decisão para a gravidez.8-12 há uma evidência para a associação entre a literacia de saúde e percepção do risco de medicação teratogênica, crenças sobre medicamentos, e adesão ou não adesão a medicamentos prescritos durante a gravidez. Constatou-se que a literacia em saúde estava significativamente associada a comportamentos de saúde materna em relação à não adesão à medicação., Os médicos devem dedicar algum tempo a investigar a capacidade dos seus doentes de compreenderem informações, percepções e crenças sobre a saúde, a fim de promoverem a adesão ao fármaco durante a gravidez.As proteínas do transportador placentário estão envolvidas na farmacocinética dos fármacos e têm um efeito no nível do fármaco e na exposição fetal ao fármaco. Existe uma associação entre polimorfismos da glicoproteína-P e o risco de defeitos de nascença fetal induzidos por medicamentos durante a gravidez.Seis mecanismos teratogénicos subjacentes estão associados ao uso de medicação., Eles incluem antagonismo do folato, ruptura da crista neural, desregulação endócrina, estresse oxidativo, ruptura vascular e teratogênese específica mediada por receptores ou enzimas.Há uma grande evidência de que a susceptibilidade individual a fármacos teratogénicos varia de um indivíduo para outro, mesmo após exposições idênticas. Um dos factores que podem explicar estas variações individuais relacionadas é a composição genética na farmacocinética e farmacodinâmica dos respectivos fármacos.,16, 17
medicamentos antiepilépticos (EIA) são frequentemente utilizados para tratar epilepsia, dores de cabeça e perturbações psiquiátricas em mulheres em idade fértil. Em muitos casos, os médicos são obrigados a parar essas drogas ou mudar para outra categoria de medicamentos. A interrupção de AED durante a gravidez não é aconselhada devido ao risco de convulsões que podem ser fatais tanto para a mãe como para o feto.18 o potencial teratogénico de uma AED é determinado tanto pelos atributos químicos da molécula da droga como pelos atributos genéticos do hospedeiro., Sistemas hepáticos mistos oxidase e outros sistemas como epóxido hidrolase, glutationa redutase, e superóxido dismutase, bem como escavadores de toxinas são importantes modificadores que diminuem o risco teratogênico da droga.19, 20
In utero exposure to some AED can lead to significant cognitive and behavioral teratogenic risks for the fetal outcome. O valproato induz obviamente o desenvolvimento cognitivo comprometido e o aumento da taxa de incidência de autismo., A exposição a outros fármacos anti-inflamatórios não esteróides, como carbamazepina, lamotrigina, levetiracetam ou a terapêutica monoal com fenitoína, está associada a resultados cognitivos e comportamentais mais favoráveis do que o valproato.21-23 todos os AEDs de geração antiga são considerados teratogénicos. Na Alemanha, uma em cada 200 mulheres grávidas (0,5%) recebe AED para epilepsia. Consequentemente, o risco de malformações congénitas importantes durante o primeiro trimestre é duas a três vezes superior à taxa notificada na população em geral (2-3%).,Vários estudos relataram os efeitos teratogénicos da fenitoína de sódio (PTH) para incluir malformações do dedo do pé e do dedo, renais e faciais, bem como defeitos no fecho do tubo neural. A administração de PTH num regime de concentração estrito produziu uma menor taxa de fechamento do tubo neural – defeitos do que anteriormente relatado.O ácido valpróico (VPA) é um anticonvulsivante e estabilizador do humor utilizado no tratamento da epilepsia, perturbação bipolar e enxaqueca. Sabe-se que induz teratogenicidade na forma de anomalias do tubo neural em seres humanos.Os efeitos teratogénicos do VPA podem envolver uma expressão micro RNAs alterada.,27,28 várias formas de VPA, e mais importante, a nova geração de AEDs como lamotrigina, topiramato, e gabapentina mostram sinais tanto para a mandíbula congênita ou malformação oral.Há cerca de meio século, a talidomida foi amplamente prescrita a mulheres grávidas como sedativo e anti-nauseante, mas provou ser teratogénica, causando múltiplos defeitos de nascença, particularmente malformações nos membros. A talidomida ainda é usada como um tratamento poderoso da lepra e mieloma múltiplo. No entanto, o seu uso clínico permanece limitado devido às suas propriedades teratogénicas.,30,31 os mecanismos subjacentes aos efeitos teratogénicos da talidomida são incertos. Observaram-se metabolitos/análogos da talidomida Anti-angiogénicos mas não anti – inflamatórios para induzir defeitos dos membros embrionários dos Pintos.32 mostarda de enxofre (sm) foi usada como um agente químico venenoso, na Primeira Guerra Mundial e na Guerra Iraque-Irã no início da década de 1980. Tem efeitos locais e sistémicos que dependem das condições ambientais, dos órgãos expostos e da extensão e duração da exposição. É um forte Agente alquilante com efeitos mutagénicos e carcinogénicos conhecidos., Defeitos craniofaciais e septais, bem como malformações dos Membros, foram os tipos mais comuns de defeitos congênitos relacionados com SM. Estas malformações têm sido postuladas como sendo devido a uma migração descontrolada de células da crista neural.33
na China, o rinoceronte-de-Lignos (cogumelo do Leite Do Tigre) é um medicamento tradicional caro utilizado no tratamento do cancro do fígado, hepatite crónica e úlceras gástricas. Na Malásia, é o cogumelo medicinal mais popular usado pelas comunidades indígenas para aliviar a febre, tosse, asma, câncer, intoxicação alimentar e como um tônico geral., Este cogumelo é cultivado no sul da China, Tailândia, Malásia, Indonésia, Filipinas e Papua-Nova Guiné. O esclerócio do cogumelo é a parte ativa com valor medicinal. No rato, as diferentes concentrações orais testadas deste pó esclerócio não revelaram qualquer genotoxicidade Como anteriormente se pensava.O ácido retinóico (RA) ou retinol é o metabolito activo da vitamina A e é responsável por toda a bioactividade associada a esta vitamina. Desempenha papéis sinalizadores essenciais na embriogénese dos mamíferos., Há muito tempo que se reconhece que a sobreexposição à vitamina A ou ar induz uma teratogénese generalizada em roedores e seres humanos.As enzimas catabólicas CYP26 da AR previnem as consequências teratogénicas causadas pela distribuição descontrolada de ar particularmente nos tecidos sensíveis à AR, como os membros e os testículos.A isotretinoína é um medicamento oral muito eficaz para o tratamento da acne grave. É a droga teratogênica mais amplamente prescrita nos EUA e Canadá., Devido ao seu efeito adverso e à necessidade de seu uso a longo prazo, a maioria dos pacientes mostram descumprimento e alguns se recusam a tomar a droga.A mefloquina (MQ) é um potente fármaco anti-malária eficaz contra o Plasmodium Falciparum. É seguro durante o segundo e terceiro trimestres. No início da gestação em ratos Wistar, o MQ induziu uma extensão mínima dos ventrículos cerebrais laterais e da pélvis renal juntamente com a ossificação tardia nos fetos. A exposição pré-natal ao MQ no início da gravidez não é considerada letal embrionário nem teratogénica.,A Miltefosina é um fármaco utilizado no tratamento da leishmaniose visceral, mas o seu uso é prejudicado pela sua potencial teratogenicidade. A duração da contracepção pós-tratamento adequada nas mulheres após a cessação de uma terapêutica potencialmente teratogénica é um assunto de grande debate. Para o regime de 28 dias de miltefosina, a contracepção pós-tratamento pode ser alargada para 4 meses, embora regimes mais curtos de 2 meses possam ser adequados.,Um estudo nos EUA quantificou os benefícios (ganhos de esperança de vida) e os riscos (teratogenicidade relacionada com o efavirenz) associados à utilização de efavirenz em mulheres em idade fértil infectadas pelo VIH. Verificou-se que a utilização de terapêutica antirretrovírica inicial não baseada no efavirenz pode reduzir os ganhos com a esperança de vida do tratamento antirretrovírico e também pode prevenir acontecimentos teratogénicos.A Ritodrina é uma droga usada para parar o trabalho prematuro, já foi removida do mercado DOS EUA. A nifedipina (Adalat) é utilizada para gerir angina, hipertensão, fenómeno de Raynaud e parto prematuro., Cada um destes dois tocolíticos foi usado experimentalmente para avaliar o seu potencial teratogénico no embrião da rÃ. A nifedipina foi determinada como sendo mais tóxica e teratogénica do que a ritodrina. No entanto, a associação ritodrina+nifedipina reduziu os efeitos tóxicos e teratogénicos da nifedipina em monoterapia nos embriões.Os poluentes teratogénicos ambientais provocam graves anomalias congénitas, mas os mecanismos biológicos subjacentes a estas anomalias no desenvolvimento permanecem pouco claros., Foi descoberta uma ligação entre uma via de resposta ao stress ambiental e genes-chave do desenvolvimento craniofacial em ratos.42 tolueno é um solvente orgânico necessário para a indústria. Muitas mulheres em idade fértil estão cada vez mais expostas ao tolueno em contextos profissionais (ou seja, exposições a longo prazo, a baixas concentrações) ou através de abuso por inalação (por exemplo, exposições episódicas, a grandes concentrações). Abuso a exposição ao tolueno é mencionada como sendo mais teratogênica, do que a exposição ocupacional regular, sobre o desenvolvimento fetal.,O cádmio (Cd) é um poluente de metais pesados e teratogénico. A teratogenicidade mediada pelo Cd, num embrião de pintinho, ocorreu devido à diminuição do óxido nitroso endógeno (NO), ao aumento do stress oxidativo e às vias apoptóticas activadas. A adição adicional de ” no ” exógeno aboliu estes efeitos mediados por Cd e protegeu o embrião em desenvolvimento.A toxicidade do poluente nonilfenol (NP), no sapo comum Sul – Americano Rhinella arenarum, foi relatada como estando em fase – (embriões ou larvas) e dependente do tempo-(crónica aguda, crónica de curto prazo ou crónica de longo prazo)., Este trabalho experimental destacou a relevância de estender o tempo de exposição e de considerar o estágio mais sensível é essencial para realizar os bioensaios para agentes teratogênicos químicos.O cetoconazol (KT), como um potente agente antimicótico, exerce os seus efeitos terapêuticos interferindo com a biossíntese de esteróides nas paredes fúngicas. É relatado ser embriotóxico e teratogénico quando administrado em doses elevadas., A terapêutica concomitante de suplementação com prednisona revelou reduções na incidência de anomalias cranianas e do esqueleto apendicular induzidas pelo KT, bem como fenda palatina em ratos.O álcool pré-natal é considerado um agente teratogénico.47 factores genéticos parecem influenciar as perturbações do espectro do álcool fetal tanto em seres humanos como em animais.48-50 Micro RNAs e seus genes alvo estão envolvidos na patogênese da síndrome do álcool fetal.Alguns factores de risco sócio-comportamentais (por exemplo, baixo estado socioeconómico) são permissivos para a síndrome do álcool fetal (FAS)., Estes factores permissivos estão relacionados com factores biológicos (por exemplo, diminuição do estado antioxidante) que, juntamente com o álcool, provocam anomalias congénitas relacionadas com FAS/ álcool em fetos vulneráveis.A elevada incidência de malformações oculares, produzidas pela ingestão oral de etanol no modelo do rato, são excelentes pistas de utilização em experimentos envolvendo fatores administrados ao embrião que podem alterar a teratogenicidade do etanol.,O consumo materno de nicotina é teratogénico conduzindo a um aumento da incidência de perturbações da hiperactividade atenção, perturbações depressivas major e abuso de substâncias em crianças e adolescentes expostos. O facto de estas síndromes serem causadas pela própria exposição à nicotina (fumo) ou por mecanismos genéticos e psicossociais ainda não é completamente elucidado.Estudos demonstraram uma correlação entre os efeitos teratogénicos do álcool e do tabaco e o risco de atresia anoréctica. Pesquisas em animais têm sugerido que a cafeína pode potenciar a teratogenicidade destes agentes.,55 o abuso de cocaína reduz significativamente o peso fetal, aumenta a taxa de malformação e aumenta a taxa de natalidade devido a placentas abruptas.56 cocaetileno ou etilbenzoilecgonina é formado no fígado quando a cocaína e o álcool são ingeridos simultaneamente; cada um é um estimulante potente e bloqueador da captação de dopamina que é mais tóxico para as células do miocárdio do que a cocaína isoladamente. Boa nutrição é muito importante na prevenção de anomalias congênitas e morte fetal.Os problemas de saúde materna as doenças maternais como a diabetes mellitus são de grande preocupação durante a gravidez., A teratogénese está associada à diabetes pré-existente e gestacional. O risco de anomalias congénitas aumenta nos descendentes de diabéticas obesas. O uso de biguanidas pode estar associado a outros resultados adversos perinatais. Não se recomenda a utilização de outros agentes antihiperglicémicos orais durante a gravidez. Dieta saudável e exercício regular pode ajudar a otimizar o peso pré-gravidez e reduzir o risco de anomalias congênitas., As mulheres com diabetes mellitus têm que atender aconselhamento pré-concepção com uma equipe multidisciplinar, otimizar a saúde geral e controle glicêmico, e rever os riscos de anomalias congênitas.Os defeitos do tubo cardíaco e neural são as malformações mais frequentes observadas nos fetos de mães diabéticas pré-gestacionais.Mulheres grávidas com esclerose múltipla (em) devem considerar cuidadosamente os riscos e benefícios da terapêutica em curso para a saúde tanto da mãe como do feto., O imunossupressor mitoxantrona e fingolimod são teratogénicos e só devem ser prescritos com uma contracepção eficaz rigorosa. A utilização de acetato de Glatiramer (GA), interferão beta-1a (IFNß-1a) e natalizumab não revelou malformações sugestivas de teratogenicidade.60
para mulheres grávidas com artrite reumatóide (ar), a utilização de medicamentos imunoduladores tem baixo risco, permitindo resultados óptimos. Os AINEs devem ser evitados no terceiro trimestre. Os corticosteróides na dose mais baixa eficaz podem ser utilizados durante toda a gravidez., Agentes antimaláricos, sulfasalazina e azatioprina são opções seguras nesta condição. O metotrexato e a leflunomida estão contra-indicados, uma vez que são teratogénicos.Existe alguma evidência de um ligeiro aumento do risco de malformações congénitas em crianças nascidas de mulheres com asma, embora não seja atribuído a fármacos para a asma. Os medicamentos usados para a asma são geralmente seguros. É notificado um risco teratogénico moderado das cromonas.Verificou-se que a dexametasona (Dex) excessiva administrada em ratinhos prenhes durante períodos de desenvolvimento palatal induziu uma elevada incidência de fenda palatina., A vitamina B12 é notificada para prevenir os efeitos teratogénicos do Dex.63
