Good Mood

introdução

é uma prática comum ao comunicar os resultados dos ensaios clínicos do cancro expressar o benefício da sobrevivência com base na razão de perigo (HR) a partir de uma análise da sobrevivência como uma “redução do risco de morte”, numa quantidade igual a 100 × (1 − h) %. Afirmar, por exemplo, que” a droga X reduz o risco de morrer em 40%”, com base num HR de sobrevivência observado de 0,60, é uma forma típica de comunicar o benefício da sobrevivência., É necessário um cuidado especial na interpretação dessas afirmações, uma vez que a redução do “perigo” de um acontecimento implica uma redução do risco apenas num sentido específico e restrito. Este artigo clarificará a diferença entre um perigo relativo e um risco relativo. Expandindo-se em breves explicações anteriores, destacamos a importância desta diferença e demonstramos em termos práticos que 1 menos o HR não deve ser interpretado como uma redução de risco no sentido comumente entendido do termo., O objetivo deste artigo é, assim, promover uma melhor compreensão do tipo de redução de risco que uma taxa de risco implica, clarificando assim a intenção na comunicação entre os profissionais e pesquisadores e estabelecendo uma base precisa e realista para a comunicação com as partes interessadas mais importantes—os pacientes.,

Se for qualificado mais, uma “redução do risco” de um evento transmite uma implícita a durabilidade do efeito no sentido de que se é levado a crer que por uma fração da população, a intervenção terapêutica em questão é capaz de eliminar a possibilidade de ocorrer o evento. Esta pode ser uma forma precisa de resumir o benefício da sobrevivência num contexto de risco agudo, num momento histórico apropriado para além do qual esse risco agudo foi praticamente ultrapassado., Assim, ao estudar os resultados em septicemia grave, por exemplo, é apropriado avaliar o benefício da sobrevivência comparando a proporção de mortes num braço experimental e de controlo 28 dias após a aleatorização na unidade de cuidados intensivos e calcular um verdadeiro risco relativo ou redução do risco. As curvas de sobrevivência neste cenário são bifásicas e depois de uma rápida queda do Planalto., O pressuposto implícito é que a taxa de mortalidade devida à septicemia aguda após 28 dias é muito baixa em comparação com a janela inicial de 4 semanas, e que 28 dias é, portanto, um momento razoável para avaliar o benefício duradouro da intervenção.

no entanto, em contextos como o cancro metastático em fase terminal, em que a morte relacionada com a doença (e muitas vezes próxima) é uma realidade para a grande maioria dos doentes, o conceito de redução do risco de morte, tal como descrito acima, não é aplicável., Pelo contrário, o perigo de morte e qualquer redução relativa do perigo (medida por 1 menos a HR) devido a um tratamento particular, torna-se mais relevante. O “perigo” é um risco instantâneo, ao contrário de um risco cumulativo. Em termos latos, o risco de um evento em algum momento t pode ser pensado como a chance de que o evento ocorre no tempo t, dada a sobrevivência livre de Evento até t (Ver também as explicações em,). Este risco é pequeno em qualquer intervalo de tempo muito curto, mas tem um efeito cumulativo significativo ao longo do tempo—efetivamente descreve uma taxa de eventos., Uma redução do risco (taxa) de morte significa que a sobrevivência é prolongada, mas não que o risco de morte tenha sido evitado. Como exemplo, suponha que um determinado diagnóstico de doença carrega com ele um risco de 1% de morrer, por dia. Isso significa que as chances de sobreviver um dia com este diagnóstico são de 99%. O dia seguinte tem as mesmas chances de sobrevivência, dada esta suposição de perigo, de modo que as chances de sobreviver 2 dias são 0,99 × 0,99 = 0,98. Com cada dia carregando uma chance de 99% de sobrevivência, a probabilidade de sobreviver 2 semanas é 0, 9914 = 0.,As hipóteses de sobrevivência de 6 meses e 1 ano podem ser de 0, 16 e 0, 03, respectivamente. Se um tratamento eficaz reduz o risco de morte por 40% (por exemplo, resulta em uma HR 0,60), o perigo é apenas 0,6% por dia, ou seja, as chances de sobrevida de 1 dia com este diagnóstico é de 99,4%, as chances de sobreviver a 2 dias 0.994 × 0.994 = 0.988, e assim por diante. Continuando a multiplicar estas probabilidades, as hipóteses de sobrevivência de 6 meses e 1 ano podem ser de 0, 33 e 0, 11. Assim, enquanto uma redução de risco de 40% (HR = 0.,60) é sem dúvida um efeito de tratamento impressionante, as chances de sobrevivência para além de 1 ano são reduzidas em ambos os braços de tratamento neste exemplo, e em nenhum momento em seguir o paciente é a redução relativa no risco de morte igual a 40%. Na secção seguinte é apresentada uma ilustração mais formal que esclarece as implicações deste exemplo.exemplo baseado na sobrevivência exponencial

no planeamento de ensaios oncológicos com parâmetros de sobrevivência, os tempos de eventos exponenciais são tipicamente assumidos e muitas vezes uma aproximação razoável, especialmente para a sobrevivência global., Neste contexto, considere-se uma coorte hipotética de controlo com uma sobrevivência global mediana de 6 meses e um grupo comparativo de doentes cujo tratamento resulta numa redução de 40% do risco de morte, ou seja, um HR = 0, 60. A Figura 11 mostra as distribuições de sobrevivência resultantes para o grupo experimental (A) e controlo (B), denotadas por SE(x) e SC(x), respectivamente. A redução relativa do risco de morte até qualquer momento x é dada por 1 menos a proporção de doentes que morreram até ao momento x no braço de tratamento versus o braço de controlo., Isto pode ser expresso como

distribuições de sobrevivência Exponencial para um braço experimental (a) e um braço de controlo (b). A distribuição dos formulários estão SE(x) = exp⁡(−rθx) para (a) e SC(x) = exp⁡(−θx) para (b), supondo taxa de risco θ= 0.116 para o braço de controle (produzindo sobrevida mediana de 6 meses) e hazard ratio r= 0.60. O benefício de sobrevivência absoluta é maximizado em x = (1 / θ) (log⁡r/(r − 1)).,

pode ser demonstrado que esta redução do risco é inferior a 1 − r em todos os pontos de observação pós‐base e para qualquer razão de perigo r < 1 (ver Apêndice). Por outras palavras, a redução relativa do risco de morte é sempre inferior ao que a taxa de risco implica. É também uma função decrescente do momento em que é avaliada. Por exemplo,no exemplo da Figura 1, 1, uma redução de risco de 40% implica reduções de risco de 25% e apenas 14% nas taxas de mortalidade de 1 ano e 2 anos, respectivamente.,

uma forma alternativa de avaliar o benefício do tratamento é considerar a sobrevivência relativa num determinado momento, expressa como a razão entre a proporção de sobrevivência no braço controlo e a do braço experimental. Isto também é por vezes relacionado com a taxa de risco, embora seja uma medida das possibilidades de sobrevivência relativa (controlo versus tratamento experimental) em vez de uma medida do risco relativo de morte (tratamento experimental versus controlo)., A vantagem desta perspectiva é que ela segue naturalmente a partir de uma consideração das distribuições de Sobrevivência e não requer “inversão” para calcular as taxas de mortalidade. Mas a ligação entre a taxa de risco e as taxas de sobrevivência relativa também é fraca. Sob o pressuposto de sobrevivência exponencial, existe apenas um ponto x após a linha de base no qual a sobrevivência relativa (relação controlo / braço experimental) é igual à taxa de risco. Este pode ser o caso de xr=1θ (log⁡rr − 1), em que θ é a taxa de perigo da distribuição de sobrevivência do controlo., Uma característica interessante da sobrevivência exponencial é que xr é também o ponto em que a diferença absoluta de sobrevivência entre as distribuições experimental e de controle é maximizada (ver Apêndice). Neste ponto de maior separação, por alguns contabilidade mais favorável para avaliar o benefício de sobrevivência relativa sobrevivência relação é igual a hazard ratio r, mas o risco relativo de morte (experimental versus controlo) é consideravelmente maior que r, isto é, a redução do risco é muito menor do que 1 − r. No exemplo da Figura Afigura11 com r= 0.,60, o benefício absoluto de sobrevivência é maximizado em xr = 11 meses, altura em que a redução do risco de morte é de 26%.

depois de Ter mostrado que a redução de risco relativo para qualquer ponto x é uma função decrescente de x, com valor máximo igual a 1 – HR somente em x= 0, e, também, que em relação sobrevivência (controle versus experimental braço) é igual a RH em apenas uma postagem específica‐linha de base ponto, também é importante para o equilíbrio justo salientar que o aumento relativo de sobrevivência (relação experimental versus controlo do braço) até o ponto x é um aumento da função de x, a partir de um mínimo de 1.0 em x= 0., A implicação disso é que em vez de pontos distantes da linha de base, embora a redução relativa no risco de morte é muito pequena, isto é, essencialmente, uma característica da pequena proporção de pacientes vivos em ambos os braços, e o aumento relativo de sobrevivência é bastante grande. No exemplo da Figura 1, 1, a redução relativa do risco de morte aos 2 anos é de 14%, mas a probabilidade de sobrevivência até esse ponto no braço experimental é três vezes maior do que no braço controle (19% versus 6%).