allmän farmakologi
adenosin är en naturligt förekommande purinnukleosid som bildas från nedbrytningen av adenosintrifosfat (ATP). ATP är den primära energikällan i celler för transportsystem och många enzymer. De flesta ATP hydrolyseras till ADP, vilket kan ytterligare defosforyleras till AMP. De flesta ADP och AMP som bildas i cellen rephosphoryleras i mitokondrier genom enzymatiska reaktioner som kräver syre. Om det finns stora mängder ATP hydrolyserad, och speciellt om det inte finns tillräckligt med syre tillgängligt (dvs,, hypoxi), då en del av AMP kan ytterligare defosforyleras till adenosin genom cellmembranet associerat enzym, 5 ’ – nukleotidas.
adenosin kan binda till purinerga receptorer i olika celltyper där det kan producera ett antal olika fysiologiska åtgärder. En viktig åtgärd är vaskulär glatt muskelavslappning, vilket leder till vasodilation. Detta är en särskilt viktig mekanism för att matcha koronarblodflödet till hjärtets metaboliska behov., I koronar vaskulär glatt muskel binder adenosin till adenosin typ 2A (A2A) receptorer, vilka är kopplade till GS-proteinet. Aktivering av detta g-protein stimulerar adenylylcyklas (AC i figur), ökar cAMP och orsakar proteinkinas aktivering. Detta stimulerar KATP-kanaler, som hyperpolariserar glatt muskulatur, vilket orsakar avkoppling. Ökad cAMP orsakar också glatt muskelavslappning genom att hämma myosinljuskinas, vilket leder till minskad myosinfosforylering och en minskning av kontraktil kraft., Det finns också bevis för att adenosin hämmar kalciuminträde i cellen genom kalciumkanaler av L-typ. Eftersom kalcium reglerar glattmuskelkontraktion orsakar minskat intracellulärt kalcium avslappning. I vissa typer av blodkärl finns det bevis för att adenosin producerar vasodilation genom ökningar i cGMP, vilket leder till inhibering av kalciuminträde i cellerna samt öppning av kaliumkanaler.
i hjärtvävnad binder adenosin till typ 1 (A1) receptorer, vilka är kopplade till GI-proteiner., Aktivering av denna väg öppnar kaliumkanaler, som hyperpolariserar cellen. Aktivering av GI-proteinet minskar också cAMP, vilket hämmar l-typ kalciumkanaler och därmed kalcium inträde i cellen. I hjärt-pacemakerceller belägna i sinoatrialnoden, adenosin verkar genom A1-receptorer hämmar pacemakerströmmen (If), vilket minskar lutningen av fas 4 av pacemakerns aktionspotential och därigenom minskar dess spontana bränningshastighet (negativ kronotropi)., Hämning av kalciumkanaler av L-typ minskar också ledningshastigheten (negativ dromotropisk effekt), särskilt vid de atrioventrikulära (av) noderna. Slutligen hämmar adenosin genom att verka på presynaptiska purinerga receptorer belägna på sympatiska nervterminaler frisättningen av noradrenalin. När det gäller dess elektriska effekter i hjärtat minskar adenosin hjärtfrekvensen och minskar ledningshastigheten, särskilt vid AV-noden, som kan producera atrioventrikulärt block., Observera dock att när adenosin infunderas i människor ökar hjärtfrekvensen på grund av baroreceptorreflexer orsakade av systemisk vasodilation och hypotension.
adenosin har en mycket kort halveringstid. I humant blod är dess halveringstid mindre än 10 sekunder. Det finns två viktiga metaboliska öden för adenosin.,
- viktigast är att adenosin snabbt transporteras till röda blodkroppar (och andra celltyper) där det snabbt deamineras av adenosindeaminas till inosin, vilket ytterligare bryts ner till hypoxantin, xantin och urinsyra, som utsöndras av njurarna. Adenosindeaminering förekommer också i plasma, men med en lägre hastighet än den som uppträder inom celler. Dipyridamol är ett vasodilatormedel som blockerar adenosinupptag av celler, vilket minskar metabolismen av adenosin., Därför är en viktig mekanism för dipyridamolinducerad vasodilation dess potentiering av extracellulär adenosin.
- adenosin kan påverkas av adenosinkinas och refosforyleras till AMP. Denna bärgningsväg hjälper till att upprätthålla adeninnukleotidpoolen i celler.
terapeutisk och diagnostisk användning och motivering
även om adenosin är en kraftfull vasodilator, särskilt i koronarcirkulationen, används den inte som vasodilator för behandling av kranskärlssjukdom., Anledningen är att det är mycket kortverkande, begränsat till intravaskulär administrering, och i hjärtat kan det producera koronär vaskulär stjäl. Vid intravenös infusion kan den producera hypotension och atrioventrikulärt block.
Adenosins unika vasodilatoregenskaper används emellertid vid hjärtbildning under stresstester, för att bestämma koronar fraktionerad flödesreserv (ett mått på svårighetsgrad av koronarstenos) och för att bedöma pulmonella vasodilaterande svar hos patienter med lunghypertension.,
den huvudsakliga terapeutiska användningen av adenosin är som ett antiarytmiskt läkemedel för snabb behandling av supraventrikulära takykardier. Dess supression av atrioventrikulär ledning gör det mycket användbart vid behandling av paroxysmal supraventrikulär takykardi där AV-noden är en del av reentryvägen (som i Wolff-Parkinson-White syndrom). För dessa indikationer administreras adenosin antingen som bolus intravenös injektion eller som en intravenös infusion.
adenosin är inte effektivt för förmaksfladder eller fibrillering.,
de flesta av adenosins biverkningar är relaterade till dess vasodilaterande egenskaper. Patienter kan uppleva rodnad och huvudvärk, som båda är relaterade till vasodilation. Adenosin kan producera snabb arteriell hypotension; detta är dock omvänd kort efter att ha stoppat infusionen av adenosin. Koronar vaskulär stjäl är av teoretisk oro hos vissa patienter med kranskärlssjukdom, även om det inte finns några kliniska bevis som stöder denna negativa effekt. Metylxantiner som koffein och teofyllin motverkar kompetitivt bindningen av adenosin vid dess purinerga receptor., Slutligen kan adenosin producera oönskade av-block; detta korrigeras vanligtvis snabbt genom att adenosinadministreringen stoppas. Adenosin är därför kontraindicerat hos patienter med redan existerande AV-block av andra eller tredje graden.
Reviderad 09/07/12
